Nature Medicine | 破解胃食管癌治疗的基因密码：谁在决定免疫疗法的成败？

正文

请到「今天看啥」查看全文

占31%，多伴随弥漫型组织学

超突变型（Hypermutated）： 占5%，90%存在微卫星高度不稳定（MSI-H）

EB病毒阳性型（EBV-positive）： 占5%，PD-L1高表达

基因密码：疗效预测的"生命密码本"

研究中最惊人的发现是：不同基因亚型对治疗的反应天差地别！在889例接受全外显子测序的患者中：

超突变型患者获益最大： 纳武利尤单抗+化疗组的死亡风险降低63%（HR=0.37），而单用化疗组中位OS仅8.5个月

EBV阳性型紧随其后： 尽管样本量小，但联合治疗展现出61%的死亡风险下降趋势

CIN型反应最弱： 这类患者占多数，但联合化疗仅降低8%死亡风险

更关键的是肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）的作用。当TMB≥199个突变/外显子时（相当于10个突变/百万碱基），免疫治疗组的中位OS比化疗组延长近一倍！而所有MSI-H（微卫星高度不稳定）肿瘤都伴随高TMB，这解释了为何这类患者对免疫治疗特别敏感。

KRAS突变：意外发现的"治疗加速器"

在胃癌相关基因中，KRAS突变带来了意外惊喜。携带KRAS突变或扩增的患者接受免疫联合化疗时，死亡风险降低47%（HR=0.53），而传统化疗组几乎无响应。

这颠覆了既往认知——KRAS突变在肺癌中常预示治疗抵抗。研究推测，KRAS可能通过激活ERK-MAPK通路促进免疫抑制微环境，而PD-1抑制剂恰好能逆转这种效应。这一发现为靶向联合治疗提供了新思路。

肿瘤微环境：看不见的"免疫战场"

如果说基因是静态密码，肿瘤微环境就是动态战场。通过分析1,211例RNA测序数据，研究人员发现：

低血管生成（Angiogenesis）特征： 与最佳生存获益相关，因异常血管会阻碍免疫细胞浸润

低间质（Stroma）信号： 纤维化间质如同"铜墙铁壁"，其减少可使免疫细胞更易穿透肿瘤

高调节性T细胞（Regulatory T Cell, Treg）： 这类免疫抑制细胞本应预示疗效差，但在伊匹木单抗组却关联生存改善——CTLA-4抑制剂可能通过清除Treg细胞重塑微环境

这些发现印证了"冷肿瘤"与"热肿瘤"的理论：当肿瘤微环境充满抑制信号（冷肿瘤），单用PD-1抑制剂难以奏效；而联合CTLA-4抑制剂或抗血管生成药物，可能将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

联合治疗的未来：1+1>2的智慧

CheckMate 649研究对比了两种免疫方案：

请到「今天看啥」查看全文