综述｜川流不息的内质网

责编 | 酶美

内质网（endoplasmic reticulum）是真核细胞内膜系统的起点，承担了细胞内很多蛋白质的合成、修饰、及折叠。内质网接纳的蛋白质主要包含内膜系统（如高尔基体、溶酶体、内吞体和质膜）的所有整合膜蛋白，腔内的可溶性蛋白，以及分泌蛋白。

内质网介导的蛋白质合成其实发生在内质网膜外侧的胞浆中，因此新生蛋白质需要通过一些蛋白质通道或载体转运进入内质网腔里或整合入膜中，这是内质网蛋白质组分的“进”。而蛋白质在内质网完成修饰折叠后，大多需要包裹到囊泡中，再转运到内膜系统的下游，这是内质网蛋白质组分的“出”。蛋白质在内质网的进进出出依赖于精密调控的分子机制，且受到了内质网自身形态动态的影响，这些过程对内质网、乃至整个细胞的正常运转都具有重要的意义。

近日，中国科学院生物物理研究所的胡俊杰研究员和香港科技大学的郭玉松教授在Current Opinion in Cell Biology发表了题为Endoplasmic reticulum composition and form: Proteins in and out 的综述。该文系统陈述了内质网膜上蛋白质双向转运的最新研究进展，分析了COPII衣被小泡介导内质网蛋白质输出的最新分选机制和研究手段，并讨论了内质网形态动态对其蛋白质组分的调控功能。

内质网上的正向蛋白质转运由“易位子”复合物（translocon）完成。近期，真核细胞易位子Sec61复合物的结构被陆续解析，这为共翻译转运和翻译后转运的认知提供了重要的分子基础。除了Sec61通路，单次跨膜的C端尾部锚定蛋白则通过GET复合物整合入内质网膜。最新研究又显示，EMC复合物具有跨膜区整合的活性，并可能与Sec61复合物协同完成多次跨膜蛋白的整合，而多次跨膜蛋白合成过程中，每个已经生成的跨膜区又需要新鉴定的TM分子伴侣来随同保护。

内质网内需要的被降解的蛋白质通常经由ERAD通路转运至胞浆，被蛋白酶体降解。完成出内质网的“反向易位子”（retro-translocon）近期被证明主要由具有E3连接酶活性的Hrd1蛋白构成。此外，最新研究证明定位于内质网的P5A-ATP酶能够将被错误整合到内质网上的膜蛋白移除。

COPII是调节内质网中输出货物蛋白如何分选包装到囊泡中的关键参与者。最新研究发现COPII外衣被通过多个不同界面与内衣被相互作用，以抵消COPII的不稳定性，促进COPII小泡的有效形成。在装配过程中，COPII衣被直接或间接结合货物蛋白，以此来选择性捕获货物蛋白。除此之外，也有假说认为货物蛋白会非选择性的进入COPII小泡，称为胞液流动（bulk flow），以满足大规模分泌的需求。不过，越来越多证据显示货物的输出依赖特定序列和货物受体，表明系统研究选择性捕获的紧迫性和必要性。

内质网形态动态变化参与调节内质网输出。最近研究显示，内质网融合蛋白ATL通过调控膜栓系影响内质网蛋白的流动性，从而调节COPII小泡的货物分装和衣被组装。目前尚不清楚其他诸多影响内质网形态的因子是否调控内质网输出。重要的的是，RUSH、临近标记和体外小泡重构等新方法为内质网输出的研究提供了崭新的思路。

该文为Current Opinion in Cell Biology杂志2021年“Membrane Trafficking”主题专刊的论文之一。中国科学院生物物理所的孙厦和香港科技大学的唐笑参与了论文的撰写。

原文链接：

https://authors.elsevier.com/a/1cc9r3PA3sNO6P

制版人：十一