正文
HPA
）轴构成了应激神经内分泌反应的两个主要分支。它们分别产生典型的“应激激素”，儿茶酚胺和糖皮质激素。在应激反应中，SAM和HPA轴被迅速激活，产生儿茶酚胺和糖皮质激素。这些应激诱导的神经内分泌因子可以直接调节肿瘤细胞的生物学特征，如增殖、细胞死亡、转移、治疗耐药性、干性和代谢变化。
糖皮质激素可以激活癌细胞中的转录因子TEAD4，通过上调与增殖（
如BIRC5和ANKRD1
）、上皮-间质转化和癌症干细胞相关的基因，促进肿瘤生长和转移；糖皮质激素增加可通过上调受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（
ROR1
）及其配体WNT5A的表达，激活糖皮质激素受体（
GR
），并增加癌细胞在远处器官的转移定殖；糖皮质激素也有利于通过提高癌细胞上促存活蛋白和抗凋亡蛋白（
如SGK1和DUSP1
）的表达来逃避细胞死亡；此外，糖皮质激素可以通过激活TEAD4和YAP来促进癌细胞干性和化疗耐药性。
同样，去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺与肿瘤的发生、发展、扩散和治疗耐药性也密切相关。例如，慢性儿茶酚胺刺激通过β-抑制蛋白1（
ARRB1
）/AKT介导的MDM2激活触发TP53降解，从而导致胸腺和睾丸中的过度DNA损伤和基因组不稳定；去甲肾上腺素可诱导电压依赖性钙通道（
VDCC
）的蛋白激酶A（
PKA
）依赖性磷酸化，从而促进胰岛素样生长因子2（
IGF2
）的分泌和小鼠肺上皮细胞的转化；应激诱导的肾上腺素还通过USP28/MYC/SLUG信号通路提高乳酸脱氢酶A（
LDHA
）水平并增强人类乳腺癌细胞的干样特征。此外，去甲肾上腺素还通过灭活凋亡启动子BAD，使人类前列腺和乳腺癌细胞具有抗凋亡作用。糖皮质激素诱导和儿茶酚胺诱导的代谢重编程也有利于肿瘤生长和转移，这依赖于与糖酵解和氧化磷酸化（
OXPHOS
）相关的基因的转录调节。
糖皮质激素和儿茶酚胺这些典型的SAIM在应激中表现出免疫抑制或免疫刺激功能，这取决于它们的靶细胞、应激的持续时间和强度、免疫反应的类型以及相对于免疫反应过程的应激时间。例如，在病毒感染的情况下，反复抑制诱导的糖皮质激素激增显示出降低CD8+树突状细胞的水平并下调其交叉呈递能力，从而削弱小鼠中抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（
CTL
）的启动。在饮食限制的中度应激小鼠模型中，糖皮质激素诱导的记忆性CD8+T细胞上趋化因子受体CXCR4的上调促进了它们的骨髓归巢。这种应激诱导可以增强对继发细菌感染的免疫反应。
急性应激和慢性应激都会影响多巴胺能系统的正常生理（
如多巴胺代谢、传递、周转和神经支配
）功能并触发多巴胺释放。通过代谢型G蛋白偶联多巴胺受体的不同亚型，应激可以刺激初始CD8+T细胞的归巢，抑制自然杀伤细胞扩增和IFN-γ的产生，并减轻NLRP3炎症的激活。在急性应激时，去甲肾上腺素可以通过α2-AR介导的PI3K和ERK1/2信号传导快速促进树突状细胞的抗原捕获。此外，通过儿茶酚胺的β2-肾上腺素刺激也可以通过上调细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（
CTLA4
）的表达来增强调节性T细胞的抑制功能。在对恐高应激的反应中，来自脾交感神经的去甲肾上腺素能信号刺激表达胆碱乙酰转移酶（
ChAT
）的T细胞，随后通过α9-烟碱受体激活ACh反应的B细胞，并增强其对免疫反应的抗体产生。总之，神经内分泌因子的免疫调节作用可以通过其在不同类型免疫细胞上的相应受体的分布和密度来确定。
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