Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间

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吸收瓶颈： 分子量超过500 Da的药物难以穿透肠上皮细胞

这使得目前获批的100多种生物制剂中，仅有利那洛肽（Linaclotide）等极少数能实现口服给药。研究数据显示，慢性病患者对需每日注射的药物治疗依从性不足50%，严重制约了治疗效果。

噬菌体的进化：从"细菌杀手"到"蛋白质工厂"

T4噬菌体的改造过程堪称分子生物学的精妙设计：

基因定位： 在噬菌体基因组非必需区域插入外源基因（sfgfp/serpinb1a/clpB）

智能调控： 采用噬菌体特异性启动子（gp22 promoter），确保基因表达与感染周期同步

裂解释放： 利用噬菌体裂解周期（Lytic Cycle）的自然特性，将治疗蛋白释放至肠道黏膜

实验数据显示，改造后的T4::sfgfp噬菌体在小鼠肠道黏膜产生的超折叠绿色荧光蛋白（Superfolder GFP）浓度达到1.5×10⁴ AU/OD，是背景荧光的300倍。这种时空可控的蛋白质生产方式，成功规避了传统工程菌面临的定植竞争难题。

炎症性肠病的精准打击：让噬菌体"驯服"失控的免疫

在溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis）模型中，研究团队展示了令人振奋的结果：

中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase, NE）活性： T4::serpin组较野生型降低68%（P<0.0001）

结肠炎病理评分： 黏膜厚度增加40%，CD24+抗炎中性粒细胞比例提升2.3倍

体重变化： 在7天葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium, DSS）诱导期，治疗组多维持5.2%的体重

这种通过噬菌体递送丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin B1a）的策略，不仅中和了过度活跃的NE，更重要的是通过CD24-Siglec信号轴重塑了免疫微环境。这种"治本"而非"治标"的干预方式，为慢性炎症疾病提供了全新治疗范式。

对抗肥胖的"分子骗局"：肠道里的饱腹感骗局

在饮食诱导肥胖模型中，噬菌体展现了更复杂的调控能力：

ClpB蛋白的拟态魔法： 其五氨基酸基序与α-MSH（α-Melanocyte-Stimulating Hormone）同源，激活肠道内分泌细胞MC4R受体

代谢改善： 治疗组日均摄食量减少22%（2.8g→2.2g），夜间活动量增加37%

炎症缓解： 血清IL-23、IL-1α水平分别下降53%和41%，肝脏脂肪变性面积缩小28%

有趣的是，尽管噬菌体裂解导致大肠杆菌数量周期性波动，但工程噬菌体在肠道中的存续时间超过25天。这种持续的药物生产能力，突破了传统益生菌需要每日补充的技术瓶颈。

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