癌症的14大标志性特征

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在最新的2022年版本中，作者再度 增加了4个特征 ，分别是： 解锁表型可塑性 （Unlocking phenotypic plasticity）、 非突变表观遗传重编程 （Non-mutational epigenetic reprogramming）、 多态性的微生物组 （Polymorphic microbiomes）和 衰老细胞 （Senescent cells）。这些癌症标志的综合化概念使我们能够更充分地理解癌症发生和恶性发展的机制，并将这些知识应用到癌症治疗中。

1. 持续的增殖信号

可以说，癌症细胞最基本的特征就是它们维持慢性增殖的能力。人类肿瘤中的体细胞突变通常激活由生长因子受体触发的增殖信号回路，例如约40%的人类黑色素瘤含有影响B-Raf蛋白结构的激活突变，导致通过Raf到丝裂原活化蛋白（ MAP ）激酶途径的组成性信号传导激活。同样，在一系列肿瘤类型中检测到磷酸肌醇3激酶催化亚基的突变，这些突变导致过度激活PI3激酶信号通路，包括其关键的Akt/PKB信号转导子。

另一方面，负反馈回路通常抑制各种类型的信号传导，确保对细胞增殖的稳态调节。这些反馈机制中的缺陷能够增强增殖信号，例如影响ras基因的致癌突变会损害ras GTP酶的活性，这是一种内在的负反馈机制。类似的负反馈机制还包括PTEN磷酸酶，它通过降解其产物磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（ PIP3 ）来对抗PI3激酶。PTEN功能缺失突变放大PI3K信号传导并促进肿瘤发生。

2. 逃避生长抑制

除了诱导和维持积极作用的生长刺激信号的标志性能力外，癌症细胞还必须规避负面调节细胞增殖的强大程序，其中许多程序依赖于肿瘤抑制基因的作用。例如RB（视网膜母细胞瘤相关）和TP53蛋白，它们作为两个关键的互补细胞调节回路中的中央控制节点，控制细胞增殖的决定，或者激活衰老和凋亡程序。

3. 抵抗细胞死亡

细胞凋亡导致的程序性细胞死亡是癌症发展的自然屏障。肿瘤细胞进化出多种策略来限制或规避凋亡，最常见的是TP53肿瘤抑制功能的丧失；此外，肿瘤可以通过增加抗凋亡调节因子（ Bcl-2、Bcl-xL ）或存活信号（ Igf1/2 ）的表达，通过下调促凋亡因子（ Bax、Bim、Puma ），或通过阻断外源性配体诱导的死亡途径来实现类似的目的。

4. 无限复制的能力

多项证据表明，保护染色体末端的端粒在无限增殖能力中起着核心作用。端粒酶是一种专门的DNA聚合酶，它将端粒重复片段添加到端粒DNA末端，在绝大多数（ 约90% ）自发永生化的细胞（ 包括人类癌症细胞 ）中显著表达。通过延长端粒DNA，端粒酶能够对抗在没有端粒酶的情况下会发生的渐进性端粒侵蚀。形成肿瘤的变异细胞的最终永生化归因于它们能够将端粒DNA维持在足以避免引发衰老或凋亡的长度，最常见的是通过上调端粒酶的表达，或者通过另一种基于重组的端粒维持机制来实现。

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