女性发病率比男性高 9 倍！Nature 揭示其伤害不可逆机制

许多常见疾病，对男性和女性的影响是不同的。例如，自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征对女性的影响是男性的 9 倍，而精神分裂症对男性的影响频率和严重程度高于女性。对于系统性红斑狼疮，女性的发病率是男性的 7~9 倍。为何女性会高发？发表在 Nature 杂志的一篇研究发现，补体成分 C4 基因 C4A 和 C4B 的变异，与精神分裂症的风险增加有关，在具有共同 C4 基因型的个体中，产生 7 倍的 SLE 风险变异和 16 倍的干燥综合征风险变异^[1]。

系统性红斑狼疮是一种累及全身多系统和器官的自身免疫病，其肾脏并发症狼疮性肾炎，是死亡风险增加的最强关联因素之一^[2]。近年来随着诊治水平的不断提升，SLE 患者的预后得到显著改善^[3]。

关于 SLE 在女性中发病率高于男性，要阐明这其中的原因，还要从已知的 SLE 发病机制讲起。

SLE 的发病机制复杂，与遗传、性激素异常、环境因素相关，其发病常在细胞受损之后发生，如感染或严重日晒造成的细胞损伤，而一型干扰素（IFN-I）通路的激活和靶向核酸及核酸结合蛋白的自身抗体的产生，是 SLE 发病的起始事件。当先天和适应性免疫细胞继而激活并参与其中，在自身免疫反应中协同作用，机体便可发展为 SLE。

机体对于细胞损伤也具有清除机制。补体蛋白如 C4，将细胞碎片标记为垃圾，可以让机体快速清除细胞碎片。如果这些碎片没有被正确标记，则可能激活一型干扰素通路，并产生抗自身抗体。而相较于女性而言，男性体内的 C4 蛋白水平较高，这也就从一个层面解释了为何男性红斑狼疮的发病率低于女性^[1]。

目前的观点认为上述常见的多因素风险是造成 SLE 发病的原因，然而，一些罕见的单基因突变也可以造成严重的影响，促使SLE的发生，例如：

● 补体成分 C1q、C2、C4 基因突变或功能不足，与 SLE 的发生具有关联性^[4]；

● 部分 SLE 病人中发现了 TLR7 功能增强型突变^[5]；

● TREX1 功能不足，核酸累积驱动 cGMP-AMP 合成酶激活，进而促进 STING 依赖的一型干扰素的释放，引起狼疮样症状^[6]。

A. 靶向一型干扰素通路的治疗方案 B. 靶向适应性免疫系统治疗方案^[4]

Trex1 敲除导致小鼠自身 DNA 积累，组成型激活 cGAS-STING 信号通路，诱发多器官炎症，心肌炎表型明显。该小鼠 Anti-dsDNA 水平显著高于普通 B6 小鼠，是 SLE 疾病机制研究和一型干扰素通路靶点药物筛选的理想模型。

转基因过表达人源 BAFF，该小鼠 Anti-dsDNA 水平显著高于普通 B6 小鼠，B 细胞显著激活和 IgA、IgG、IgM 等抗体水平升高，并且具有典型的狼疮肾炎表型。可应用于 B 细胞相关研究，亦适用于评价靶向B细胞的治疗药物。

降植烷（Pristane）诱导小鼠自身免疫反应产生 SLE 表型，B 细胞、一型干扰素通路被广泛激活，该模型使用范围较广泛。可以针对具体靶点，配合使用不同的基因人源化小鼠进行造模，进而用于评价各种抗体药物及小分子药物的临床前体内药效。

使用 TLR7 激动剂诱导 HSC-NCG-M（免疫系统重建小鼠），该小鼠具有人源免疫系统，诱导后的小鼠 Anti-dsDNA 水平升高，pDC 激活，出现面部/背部红斑和肾脏免疫复合物沉积，能够应用于评价治疗 SLE 的细胞类药物。

内容策划：邹礼平
内容审核：邱天天

题图来源：站酷海洛