正文
随访数据揭示，虽然载体整合并未明显增加次生恶性肿瘤（SPMs）的发生率，但研究人员注意到，某些患者的克隆扩增具有潜在风险。这一发现表明，尽管目前的T细胞疗法整体安全性较高，但仍需通过更精确的载体设计进一步降低风险。
为全面评估工程化T细胞疗法的长期安全性，该研究采用了多中心设计，覆盖来自38项临床试验的783名患者。这些试验分布于多家权威医疗机构，涉及多种治疗方案和目标疾病，使研究具有高度的代表性和广泛性。研究设计的核心目标是通过长期随访监控次生恶性肿瘤（SPMs）、不良事件（PDAEs）及基因载体整合的潜在风险，从而为疗法的优化提供数据支持。
患者的治疗过程、基因整合数据以及免疫反应情况均被纳入标准化的监测体系，通过定期采集外周血样本和临床数据，实现了多维度的动态追踪。
783名患者构成了研究的核心数据来源，涵盖了多种疾病类型和治疗背景。具体分布如下：
血液恶性肿瘤：
患者人数最多，达630例，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。
实体肿瘤：
96例患者接受了针对实体肿瘤的CAR-T疗法，这部分数据为探讨疗法在非血液肿瘤中的应用提供了重要信息。
HIV感染：
57例患者的治疗目标是清除HIV感染细胞，这表明基因疗法的潜力不仅限于肿瘤领域。
患者的随访时间分布广泛，覆盖长达2200病患/年，最短随访时间为1年，最长超过10年。这种长时间跨度的数据使研究能够捕捉到长期潜在的不良反应，特别是次生恶性肿瘤的发生模式和风险因素。
整合位点分析：
对患者的T细胞样本进行高通量测序，追踪病毒载体的基因整合位点。研究发现，在超过3000万个整合位点中，存在部分位点与肿瘤抑制基因重叠，但并未观察到显著的致癌信号。
克隆扩增监控：
通过定期采样分析T细胞的克隆扩增情况，发现大多数克隆具有较高的稳定性，仅少数患者表现出异常扩增。
不良事件记录：
研究团队对每例患者的不良事件进行了详细记录，特别关注细胞因子释放综合征（CRS）和免疫抑制相关感染。数据显示，严重CRS的发生率较低，并能够通过常规医疗干预控制。
细胞因子释放综合征（CRS）：
作为CAR-T疗法最常见的副作用，CRS发生率为18.6%。其中，轻度（1-2级）CRS占绝大多数，仅少数患者出现3级或更高的严重反应。研究指出，这些反应多发生在治疗后1-2周内，表现为发热、低血压和器官功能紊乱。值得注意的是，通过IL-6抑制剂（如托珠单抗）等干预措施，严重CRS病例得到了有效控制。
神经毒性：
部分患者出现了神经系统不良反应，包括头痛、意识混乱和癫痫发作。发生率为7.2%，大部分为可逆性事件，且通过支持性治疗可改善。
感染相关事件免疫系统的暂时抑制使患者对感染的易感性增加，尤其是在治疗后早期阶段。数据显示，14.3%的患者出现了感染事件，包括细菌性和病毒性感染。对于严重感染病例，研究团队采取了抗感染药物治疗，患者的恢复率较高。
次生恶性肿瘤（Secondary Primary Malignancies, SPMs）的发生是T细胞疗法长期安全性的重要关注点。该研究中，共有2.3%的患者被诊断为次生恶性肿瘤，主要类型包括白血病、淋巴瘤和实体瘤。
白血病和淋巴瘤是次生恶性肿瘤中最常见的类型，占比约为60%。这部分患者通常有恶性肿瘤的病史或高危遗传背景。虽然部分病例可能与病毒载体的基因整合有关，但研究未发现明确的因果关系。
剩余的次生恶性肿瘤病例为实体瘤，主要集中在肝脏、胃和肺等部位。这些病例的发生可能与患者的基础疾病或长期免疫抑制状态相关。研究团队通过进一步分析整合位点数据，发现未观察到与致癌基因的直接关联。
次生恶性肿瘤的发生多集中在治疗后1-3年内，这一时间段是载体整合可能引发风险的关键窗口期。随访数据显示，随着时间延长，新发SPMs的风险逐渐降低，提示载体整合在长期效应中的影响可能较小。
对两种病毒载体转导的CAR-T细胞克隆扩增和贡献的比较
（Credit:
Nature Medicine
）
(a) 图示：最大贡献率（MCC）的测量方法
