正文
ECM
，从而形成癌症中复杂的信号网络。
TME
的组成和功能状态在患者之间可能有很大差异，即使在同一癌症类型中也是如此。
患者的特定因素，包括年龄、性别、生活方式、体重指数和微生物组，可以影响
TME
，肿瘤发生的器官也会影响
TME
。
不同的器官具有独特的组织固有免疫细胞和基质细胞类型，组织类型可以决定这些细胞的功能状态。
除了解剖部位依赖的机制外，TME最重要的调节器可能是癌症细胞本身。癌症的细胞内在特征，包括改变的（
表观
）遗传学、代谢重编程和解除调控的信号，是肿瘤如何形成其微环境的关键决定因素。随着高分辨率分析技术的迅速发展，癌症固有特征和TME之间的更多联系将被揭示，这可能为针对单个肿瘤合理设计TME靶向策略奠定基础。
-
03
-
二、肿瘤起始：组织稳态的破坏
恶性细胞必须克服多个节点才能成功形成肿瘤，其中许多取决于破坏周围组织的正常化信号，然后劫持微环境过程来支持发展中的肿瘤。
从免疫攻击到免疫逃避的平衡
我们的免疫系统对于抵御危及生命的病原体、伤口愈合和根除受损细胞至关重要。为了执行这些功能，免疫系统具有令人难以置信的多样性和适应性，具有严格控制的机制来限制组织损伤和恢复体内平衡。
对癌症演变的分析表明，初始低度病变的特征是原始T细胞大量涌入，表明免疫系统在其最早阶段就感应到了转化。然而，随着病变的进展，观察到活化的T细胞和髓系细胞积聚的转变，以及参与免疫抑制的基因上调。活化的CD8+T细胞减少，PD-L1和CTLA4表达增加，调节性T细胞（Tregs）增多，T细胞受体（TCR）克隆类型减少。随着这些病变的进展，向免疫抑制性TME的转变随之而来。
在肿瘤发生的早期阶段，始发性肿瘤导致支持肿瘤的炎症环境，几乎所有进展性肿瘤都会诱导不同水平的T细胞、自然杀伤（NK）细胞、，以及CD8+T细胞的DC排斥或触发功能障碍程序。当肿瘤同时刺激髓系细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活时，这两种细胞共同形成了肿瘤支持性炎症环境。
炎症：肿瘤进展的催化剂
在发展中的肿瘤中，炎症的特征是破坏适应性先天免疫细胞的串扰。在炎症信号传导延长、缺氧、低pH和代谢产物水平改变的影响下，这种炎症会变为慢性而具有破坏力。
随着肿瘤的生长，共同进化的免疫环境发生了深刻的变化，导致细胞毒性CD8+T细胞和NK细胞减少、功能失调的CD8+T淋巴细胞、免疫抑制性CD4+FoxP3+Treg和调节性B细胞逐渐增多，而CD4+T细胞向促炎性Th2表型倾斜，DC表现出成熟和功能缺陷。与此同时，髓系细胞越来越多地被动员到TME，在那里它们使其表型适应局部炎症。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞（TANs）通常是不同TME中最丰富的髓细胞。驱动这些细胞动员和激活的关键肿瘤衍生介质包括CSF-1、CCL2、VEGF-A、TNF-α和巨噬细胞的信号素3A、G-CSF、GM-CSF、IL-6、CXCL1、CXCL2、IL-1β以及中性粒细胞的IL-8。它们在人类肿瘤中的存在通常与较差的预后和较差的治疗反应相关。
CAFs和ECM在TME发展中的多方面作用
与免疫细胞一起，CAF是许多肿瘤的主要成分。一些肿瘤，如肝细胞癌，是由异常活化的成纤维细胞引起的，特别是在纤维化或肝硬化的肝脏中。其他类型的癌症也可以诱导纤维化，单细胞技术的最新进展揭示了以前未被重视的CAF的表型和功能多样性。
CAFs对TME的动态变化也表现出可塑性。最近的研究表明，CAF由多种亚型组成，这些亚型在肿瘤进展过程中发生变化，并在空间上受到调节。在胰腺癌中，三种不同的CAF亚型共存：肌成纤维细胞（myCAF）、炎症CAF（iCAF）和抗原呈递CAF（apCAF），具有不同功能和转录组可塑性。在其他癌症类型中，也已经发现了类似的CAF亚群。
