正文
intercellular celladhesion molecule-1, ICAM-1
）及血管细胞黏附分子
-1
（
vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1
）的信使核糖核酸（
messenger ribonucleic acid, mRNA
）表达所引起。
此外， 体内实验发现，
17
β
E2
对内皮素
-1
（
endothelin-1, ET-1
）诱导的脑缺血损伤具有保护作用，但在阻断胰岛素样生长因子（
insulin-like growth factor,IGF
）受体后，该保护作用消失，这表明
17
β
E2
对内皮素
-1
（
endothelin-1, ET-1
）诱导的脑缺血性损伤的保护作用依赖于
IGF
的作用而存在。越来越多的证据表明，雌激素可通过与
IGF
受体的相互作用发挥神经保护作用。
除神经保护作用外，近年研究显示，
17
β
E2
可通过基因组和非基因组机制增加脑内内皮型一氧化氮合酶（
endothelial nitric oxide synthase
，
eNOS
）表达，提高
NO
利用率从而促血管舒张，增加脑血流量并改善微循环，对脑缺血损伤具有保护作用。血脑屏障（
bloodbrain barrier, BBB
）是控制血液与脑组织之间物质交换的屏障，对
CNS
的稳定性具有重要作用。脑缺血后血脑屏障结构功能受损，
BBB
通透性的增加，导致白细胞浸润透过血脑屏障，局部炎症反应增多及持续性的神经凋亡增多。雌激素可通过
PI3K/
丝苏氨酸蛋白激酶（
serine-threonine kinase, Akt
）通路激活神经元细胞膜上葡萄糖转运体（
glucose transporter-4 protein, GLUT-4
），提高葡萄糖在脑内的摄取和转运，减轻由局部缺血及血管内皮生长因子诱导的大脑皮层
BBB
通透性改变。紧密连接蛋白存在于相邻血管内皮细胞间，对毛细血管的结构维持及血管内皮细胞膜的完整性具有重要意义，脑微血管内皮细胞的紧密连接是构成
BBB
的基础结构，雌二醇可通过调控紧密连接闭合蛋白和密封蛋白
-5
的
mRNA
及蛋白表达水平影响脑微脉管系统及血管内皮细胞功能，保护血脑屏障结构及功能。
2
雌激素在阿尔茨海默病中的作用
AD
是一种以记忆减退及认知功能障碍为主的神经退行性疾病，病理学特征主要为神经纤维缠结、老年斑和神经元突触的改变。其发病机制复杂，主要学说包括胆碱能神经元假说、
β-
淀粉样蛋白级联假说等。近年研究发现，雌激素具有调控胆碱能神经系统、抑制
tau
蛋白过度磷酸化、减少
β
淀粉样沉积、改善突触可塑性等作用，具有改善绝经后妇女
AD
的记忆认知功能的作用。
基底前脑内含有大量胆碱能神经元，可参与多种神经功能，对记忆认知功能具有重要意义，但其功能易受年龄影响，是
AD
的主要发病机制之一。雌激素可调控
CNS
的内源性神经递质乙酰胆碱（
acetylcholine,ACh
）水平，发挥神经保护甚至减轻认知功能障碍。胆碱乙酰转移酶（
choline acetyltransferase, ChAT
）是乙酰胆碱合成的关键酶，也是胆碱能神经元的标志酶，该酶活力的降低与年龄相关性的记忆受损有关。
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β
E2
对
ChAT
的转录与翻译有促进作用，并能促进乙酰胆碱的合成和释放，从而改善机体的认知功能。早
年
Gibbs
等
研究发现，
17
β
E2
治疗可增强成熟去卵巢（
ovariectomized,OVX
）大鼠基底前脑不同亚区的
ChAT
蛋白活力并增加其
ChAT
免疫活性细胞数目，其后续研究表明，
17
β
E2
治疗不仅可改善记忆功能，还可通过基底前脑胆碱能系统改善非病灶性基底前脑损伤动物的认知障碍。除采用
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β
E2
之外，
Acosta
等对中年
OVX
大鼠采用结合型雌激素治疗（
conjugatedequine estrogens, CEE
），发现基底前脑
ChAT-
免疫活性神经元数量增加，乙酰胆碱的代谢紊乱得以平衡，动物的空间记忆能力明显改善。近年研究发现，
AD
患者胆碱能神经元的退变与神经营养因子的缺乏具有密切关系，而雌激素与神经营养因子在部分脑区可相互影响，
ER
和神经营养因子具有相互影响调节的作用。动物体内实验表明，雌激素治疗可增加基底前脑、额叶皮层及海马中的神经营养因子及其受体
mRNA
表达水平，升高认知相关脑区的神经生长因子（
nervegrowthfactor, NGF
） 和脑源性神经营养因子（
brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF
）表达水平，对大鼠
AD
模型具有显著的神经保护作用。
脑内
tau
蛋白过度磷酸化，造成神经元纤维缠结，是
AD
的主要病理学变化。研究发现，雌激素对
tau
蛋白磷酸化相关的蛋白激酶和磷酸酶活性具有调控作用，而这与对糖原合成酶激酶（
glycogen synthasekinase, GSK
）通路的调控作用有关。雌激素具有降低
GSK-3β
活性的作用，黄体酮则具有减少
