Nature | 颠覆百年认知！肝脏"纤维化元凶"竟是代谢再生总指挥

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HSCs缺失导致WNT靶基因表达量下降62%-78%

分区紊乱直接造成药物代谢效率下降54%，酒精分解能力锐减68%

更惊人的是，当研究人员用腺病毒在HSCs缺失的小鼠中回补RSPO3后，70%肝切除后的再生速度完全恢复。这个发现揭示了HSCs通过蛋白质信号远程遥控肝细胞增殖的惊人能力——它们就像交响乐团的指挥，用看不见的"分子指挥棒"协调着整个肝脏的再生节奏。

生死开关：再生与损伤的精准平衡术

在急性肝损伤模型中，HSCs展现出令人困惑的双重人格。当用主要损伤中央区的CCl4处理时，HSCs缺失组的小鼠存活率提高42%，血清ALT水平降低57%；但换成损伤门静脉区的烯丙醇时，死亡率却飙升3倍。这种"区域特异性保护"的发现，揭示了肝脏应对不同威胁的智能防御体系。

深入机制研究发现：

HSCs通过RSPO3维持中央区CYP2E1酶活性，使其成为解毒"主力军"

在门静脉区域则通过调控HAL酶形成代谢"防火墙"

分区紊乱导致解毒系统"错位部署"，加剧特定区域损伤

这种精密的防御布局，解释了为何同样剂量药物在不同个体产生迥异反应——每个人的HSCs分布模式，可能就是决定药物敏感性的"隐藏基因"。

神秘蛋白RSPO3：肝脏健康的终极密码

当研究人员构建HSCs特异性敲除RSPO3的小鼠模型时，教科书级的发现诞生了：这些小鼠完美复刻了HSCs完全缺失的表型。肝脏体积缩小12%-18%，再生能力下降41%，更关键的是，代谢酶的分区标记完全消失。单分子成像显示，RSPO3在HSCs突触末端的分泌囊泡中富集浓度达到细胞质的23倍，形成向肝细胞投射的"信号导弹"。

临床样本分析更令人震惊：

酒精性肝病患者的HSCs中RSPO3表达量下降76%

非酒精性脂肪肝（MASLD）进展期RSPO3水平仅为健康人的31%

RSPO3低表达患者发生肝癌的风险升高3.2倍

这个被称为"肝脏青春因子"的蛋白质，正在改写我们对慢性肝病的认知——它不仅是疾病进展的"晴雨表"，更是逆转肝损伤的潜在治疗靶点。

从实验室到病床：改写肝病治疗的游戏规则

当研究团队分析1,243例肝病患者的单核RNA测序数据时，发现了颠覆性的规律：在纤维化逆转期，HSCs中的RSPO3表达会反弹至正常水平的89%，同时伴随WNT靶基因的重新激活。这提示我们：现有的抗纤维化治疗可能在无意中摧毁了肝脏自我修复的关键系统。

基于此，研究人员提出"精准调控"新策略：

开发HSCs特异性RSPO3激活剂，避免全身WNT信号过度激活

建立肝小叶分区成像技术，实时监测代谢功能重建

根据HSCs活性分级制定个体化治疗方案

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