质量人必读|质量源于设计应用于生物药纯化工艺开发

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QbD应用于工艺开发

图1说明了QbD也可以叫做工艺开发，具体将在下面进行进一步的描述。

i. 确认CQA

将CQA定义为“物理、化学、生物或微生物学属性，或是对特征进行适当的限定、范围或分布进行描述来保证目标产品质量”。由于工艺开发应当关注于实现目标产品CQA定义的质量达到想要的一致性，因此在工艺开发前就需要确认产品的CQA。在产品开发的所有关键阶段都需要对CQA名单进行回顾，以便保证非临床、稳定性和临床研究的数据更加可靠。当这些发生时，需要进行工艺能力评估。

ii. 定义产品设计空间

“设计空间”这个概念作为一个工具已经普遍的应用于生物药QbD的实施。ICH Q8将其定义为：输入变量（比如物料属性）的多维组合和交互作用以及已被证明的能够为产品质量提供保证的工艺参数。只要是在设计空间内进行的操作，不认为是变更。而在设计空间外的操作才被认为是变更，并且一般情况下要通过监管机构批准工艺变更后才能使用。设计空间是由申请人提议的，并且要受监管的评估与批准。

一旦确认CQA，下一步就要定义CQA变量的可接受水平。设计空间窗口的大小直接影响工艺开发，如果产品设计空间较小（标准要求比较严），那么工艺参数同样要控制在较小的操作范围内来保证产品能够达到标准。相反，如果产品设计空间较大（标准要求宽松），那么工艺就相对灵活一些。

iii. 定义工艺设计空间

在定义CQA和可接受的变量范围后，应进行工艺特征研究将CQA和工艺每一步的工艺变量、原料属性和进料属性相联系。在QbD范例中通过DoE方法来进行研究的，这样不仅可以明白变量的主要影响，而且也可以弄明白它们间的交互作用。研究结果在复合、多维和经验的模型形式中是比较典型的，而该模型能够将不同的CQA和多种因子相联系。

iv. 定义控制策略

控制策略定义为：源于对现行产品和工艺的理解，能够保证工艺性能和产品质量的有计划的一些列控制活动。在QbD中，控制策略要围绕着规定工艺能力和产品CQA。上述的经验模型能典型的用于定义有效的工艺参数的可接受范围。然后通过控制策略来保证工艺能够按既定轨道进行，并且产品的质量能够始终如一的满足预定义的质量要求。

v. 描述产品特征

一旦定义并实施了控制策略，就要进行适当的产品质量监控来证明设计的工艺具有稳定的生产出能达标产品的能力。这一活动也是对QbD能用于工艺开发的验证。

实施QbD的动力

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