综述 | Cell | 从老年生物学到精准老年医学：理解和管理衰老

正文

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1. 例如，涉及每个特征的分子通路与来自其他特征的通路紧密相连，这可能解释了为什么对这12个特征中的每一个进行干预都可以产生延缓衰老的效果，这种效果通常会减缓其他特征的表现。
2. 例如，胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF1）信号不仅有助于"营养感知失调"的特征，而且也是主要的自噬抑制信号途径之一。
3. 此外，通过遗传或药理学激活自噬流来逆转"自噬功能障碍"的特征可以改善几种其他特征的表型表现，包括"基因组不稳定"（通过改善细胞的能量状态）、"线粒体功能障碍"（由于自噬优先清除功能失调的线粒体）、"慢性炎症"（由于消除功能失调的细胞器和炎性小体的成分，这些共同触发所有主要的炎症途径），以及"肠道失调"（由于改善了肠道屏障功能）。
4. 类似地，清除衰老细胞（senolysis）可以抑制慢性炎症（由于消除了衰老相关分泌表型SASP）并改善异常的细胞间通讯（例如，通过防止免疫麻痹）。
5. 与SASP相关的细胞因子诱导CD38的表达，这是一种分解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的酶，导致较高生理年龄时NAD水平降低。
6. 较低的NAD浓度随后有利于表观遗传改变、基因组不稳定、营养感知失调和干细胞耗竭。
7. 因此，衰老的特征不仅仅是单独的途径，而是反映了一些便于生物衰老实验操作的不同入口点。

Para_03

1. 另一个对衰老标志的合理批评涉及量化它们或将其用作生物衰老的生物标志物的困难。
2. 例如，外周血单核细胞（PBMC）的端粒长度在同龄人群中差异很大，12而且老年人随时间推移端粒长度的减少并不能预测功能能力的丧失。13
3. 细胞衰老在表型和组织中的存在具有高度异质性，14这取决于上游刺激和细胞类型，因此需要使用组学技术进行检测。15
4. 炎症和菌群失调也必须通过多种参数的生物信息学整合来测量。16,17
5. 此外，没有标准化的实验方法可以体外测量自噬流。
6. 除了测量单个衰老标志物的方法学难题之外，优化实验方法以确保最高的有效性和可靠性，包括跨实验室复制以建立临床前和临床发现的普适性，尚且不足。

Para_04

1. 最后，这12个标志反映了系统性过程研究这一扩展领域中的实际知识状态，这意味着它们本质上是过时的。
2. 自2023年初以来，文献的发展允许增加第13个标志，我们称之为"细胞外基质（ECM）变化"（图1）。
3. 事实上，整个有机体的老化过程中伴随着ECM粘弹性逐渐降低。
4. 将一种编码透明质酸合成酶2（Has2）的基因从裸鼹鼠——一种以长寿著称的啮齿动物物种——转移到小鼠基因组中，足以延长后者的健康寿命和寿命。
5. 裸鼹鼠Has2（nmrHas2）产生高分子量的透明质酸，这是一种非蛋白质类的ECM成分，在体外对小鼠和人类细胞具有独特的细胞保护作用。
6. 表达转基因nmrHas2的老龄小鼠自发癌症的发生率降低，肌肉骨骼功能改善，内脏器官的转录组年龄更年轻，炎症减少，并保持肠道屏障功能。
7. 此外，ECM对线粒体稳态有很强的影响，对细胞衰老和干细胞耗竭也有影响。
8. ECM的改变要么作为老化的原因，要么作为老化的后果导致组织纤维化。
9. 总之，ECM的变化可以被视为老化的一个新的整合标志。

Para_05

1. 另一个被忽视的标志可以称为"心理社会隔离"（图1）。
2. 确实，从动物实验和人类临床试验中有强有力的证据表明，心理社会适应是有机体健康的一个重要特征，而心理社会隔离满足了衰老标志的所有标准。
3. 因此，老年人常常伴随着与社会活动渐进性（自我）排斥相伴随的健康状况下降、运动协调性差、记忆力减退和反应能力降低。
4. 这种社交和情感纽带的削弱，以及由此产生的心理或精神后果（如焦虑、抑郁、孤独感和睡眠模式紊乱），本质上具有致病性，可能由于慢性激活神经内分泌压力反应所致。
5. 确实，社会支持是临床评估中量化的一个变量，缺乏社会支持被认为是健康状况不佳的预后指标。
6. 因此，一项随机对照试验表明，心理社会团体康复不仅改善主观健康，还能减少老年人的死亡率。
7. 在小鼠中，成年个体与老年个体之间的社交互动增加了后者的健康寿命。
8. 这与报告一致，报告指出，在几代人共同生活的社区或家庭中，为老年人提供了最佳的支持，从而改善了他们的健康状况。

Para_06

1. 总而言之，可以说衰老的特征对于老年科学研究是有用的，但它们应用于老年医学是有限的，（1）因为很难将它们彼此清晰地区分开来，（2）因为对它们进行量化的方法存在问题，以及（3）因为它们本质上是不完整的。在下一节中，我们提出了一种互补的、以基因为中心的老年观，这可能更适合医疗应用。

Gerogenes and gerosuppressor genes

Para_01

1. 癌症是由致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的丢失引发的，同样地，生物衰老可以被视为一个过程，这个过程不仅受到环境的影响，而且由于老化基因的激活和老化抑制基因的失活而加速。
2. 与标志概念形成对比，这种以基因为中心的老化观点具有三个优势：（1）不依赖于特定路径；（2）依赖于简单且可扩展的基因组、表观基因组或后基因组学方法；（3）可以通过客观的基因型-表型关联和精确的阈值来定义。
3. 模仿"精准肿瘤学"的先例，在该领域中治疗是基于癌症的基因特征（因此是致癌基因和肿瘤抑制基因的作用）来个性化定制的，32,33 未来尚未开发的"精准老年医学"可能会根据个体的分子特征来治疗患者。

Para_02

1. gerogenes和gerosuppressors不是作为衰老过程的一部分有意进化而来的。
2. 相反，它们支持多种分子功能，这些功能的结果导致了衰老。
3. 如果gerogenes过度激活，会加速衰老过程。
4. 这可能由于获得性功能突变引起，例如LMNA导致产生加速衰老的蛋白progerin，34
5. 或者存在等位基因变异，如促进脂质储存的APOE ε4变异，35
6. 或者是增强的基因表达。
7. 由gerogene编码的mRNA加速衰老的过表达的例子包括DBI36和IGF1，37
8. 它们都编码抑制自噬和刺激合成的组织激素，以及PCSK9，它与肝细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体结合并降解该受体，38,39
9. 相反，gerosuppressor基因/蛋白质的功能丧失突变、减少表达或功能缺陷会加快衰老速度（表1）。
10. 根据我们暂定的定义，3 gerogenes或gerosuppressor基因应该满足两个严格的标准。
11. 首先，它们的（表观）遗传或后遗传改变应该在观察性研究中与正常或病理人类衰老相关联。
12. 其次，对这些基因进行实验干预应该能调节非人类模式生物的衰老过程。
13. 将来，gerogenes和gerosuppressor基因的定义将基于针对它们、它们的产品或下游介质的人类临床试验的成功结论，显示出衰老生物标志物的改善。

Para_02

1. 功能丧失或功能获得的突变如果发生在种系水平，则可以通过基因组测序或聚合酶链反应（PCRs）轻松检测到（表1）。
2. 如果突变发生在体细胞水平，例如所谓的"具有不确定潜力的克隆性造血"（CHIP），则可以通过深度测序方法或单细胞基因组测序通过检查外周血单核细胞（PBMCs）来检测突变克隆的出现。
3. 值得注意的是，CHIP 明确与恶性肿瘤疾病的风险增加有关，如由突变祖细胞引起的急性髓系白血病。
4. 此外，CHIP 与慢性炎症及其下游后果相关，包括但不限于牙周炎、心血管疾病、肾衰竭和非小细胞肺癌。
5. 当然，体细胞突变不仅涉及造血谱系，还影响其他细胞类型，包括上皮细胞和神经元。
6. 因此，人类衰老研究的一个持续挑战将是开发常规技术，允许对来自各种器官的活检中的体细胞突变进行表征。

Para_03

1. 基因老化基因和抗老化基因表达的变化可以通过表观基因组水平的方法间接确定，这些方法与途径无关，并可能捕捉到多个基因表达的变化，每个基因单独考虑时，其表型影响相对较小。
2. 目前，大多数研究集中在DNA甲基化模式上，通常是外周血单核细胞（PBMCs）、全血或唾液中的DNA甲基化模式。
3. 对这种数据的生物信息学整合产生了所谓的"甲基化时钟"或"表观遗传时钟"，这些时钟可以根据实际年龄、特定疾病和未来的死亡率进行训练。
4. 这种时钟甚至被宣称能够检测同一年龄段个体轨迹的偏差，以及可调节的老化相关生活方式因素，如肥胖和吸烟。
5. 目前正在努力改进这种方法，以便可以测量其他表观遗传相关的染色质修饰或非编码RNA，并且可以在单细胞而不是整体水平上测定甲基化。
6. 当前甲基化时钟的一个挑战与血液来源的DNA来自许多不同的白细胞亚型有关（每种亚型表现出不同的甲基化模式），并且随着个体年龄的增长和年龄相关疾病的进展，这些亚型的比例会发生变化。
7. 例如，中性粒细胞与淋巴细胞比例的升高是多种疾病（包括癌症、心血管疾病和传染病）预后不良的普遍生物标志物。
8. 此外，中性粒细胞与淋巴细胞比例的变化可能会急性发生，例如，在手术过程中，这已知会导致‘甲基化年龄’急剧而短暂地加速。
9. 表观遗传时钟也被证明取决于一天中的时间，这可能反映了细胞内表观基因组的振荡或血液计数的变化。
10. 因此，有必要通过整合循环白细胞比例波动的信息来改进甲基化时钟。
11. 朝着这个方向迈出的一步是一种生物信息学方法，使表观遗传时钟不受免疫细胞相对丰度变化的影响。
12. 或者，这可能涉及‘免疫组学’，即高维免疫细胞定量分析或这些白细胞的单细胞转录组学，包括B和T淋巴细胞，以解卷积它们的抗原特异性。
13. 此外，基于临床分析物、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学或粪便和口腔微生物宏基因组学的其他方法也可能与表观遗传数据结合，创建人工智能（AI）支持的综合生物老化时钟。
14. 因此，AI算法可能将‘数据海啸’转化为临床有用的指标。
15. 虽然有合理的希望AI将提供有用的表型分类器，但尚未可知AI是否能在这样的组学数据集中识别出临床有用的分子靶标。
16. 最有可能的是，在可预见的未来，目标发现将依赖于基础科学的见解、机制方法和临床前模型系统。

Para_04

1. 在表观基因组阶段，gerogenes和gerosuppressor基因的表达可以在mRNA水平上测量（例如，通过转录组分析或RT-qPCR），或者更方便地，在蛋白质水平上测量（通过无偏蛋白质组学或包括免疫测定在内的靶向分析）。
2. 出于实际原因，大多数研究集中在血浆中存在的循环蛋白上。
3. 不幸的是，商业上可获得的蛋白质组学试剂盒尚未完全准确，这意味着只有（尽管正在增加）一部分分析物被正确测量，这呼吁进一步的技术发展，特别是在剪接变体和翻译后修饰检测方面。
4. 尽管如此，一些血浆蛋白（如α-抗衰老素）显示出与健康老龄化和长寿呈正相关，而另一些（如ACBP/DBI和IGF1）则与年龄相关疾病的早期表现相关（表1）。

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