编撰 | 小白薯、狄德罗
责编 | 迦 溆
2009年诺贝尔化学奖得主、HHMI研究员、耶鲁大学分子生物物理学和生物化学系教授Thomas A. Steitz博士于美国当地时间2018年10月9日因罹患胰腺癌不幸离世，享年78岁。
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Thomas A. Steitz（1940-2018）。图片来源：https://www.nobelprize.org
Thomas A. Steitz博士1940年出生于美国威斯康星州的密尔沃基，1962年本科毕业于劳伦斯大学化学系。1966年获得哈佛大学分子生物学和生物化学博士学位，1967年-1970年在剑桥大学MRC分子生物学实验室作博士后。1970年加入耶鲁大学至今，现为耶鲁大学分子生物物理学和生物化学系的斯特林教授，以及HHMI研究员。
2009年，Steitz博士与印裔美国分子生物学家Venkatraman Ramakrishnan博士、以色列Weizmann研究所Ada E. Yonath博士分享了诺贝尔化学奖，以表彰他们在核糖体的结晶学做出的突破性贡献，并使用高分辨率功能性核糖体复合物来阐明蛋白质合成中长期存在的基本问题。
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Steitz 博士的主要贡献是核糖体的结构与功能研究，主要有以下几个方面：
Steitz教授和其合作者是第一个解决完整H. marismortui 50S核糖体高分辨率结构的人。由于此时30S亚基的相位问题尚未解决，而且此前的核糖体结构也仅有50S核糖体亚基3 Å之外的结构，这意味着核糖体结晶学的重大突破。通过摸索以及与合作者合作，他们使50S结构的分辨率一步一步往上提升。从9Å【1】到（5Å）【2】，花了一年时间。随后也有很多课题组陆续报道近原子分辨率核糖体结构（最高4.5 Å），但这些结构中的分辨率都没有足够高到可以用来构建完整的原子模型。在2000年，Steitz和合作者以2.4 Å的分辨率报道了H.marismortui的50S结构【3, 4】，为完整的原子结构模型搭建奠定了基础，也为靶向细菌核糖体的抗生素的研究铺开了道路（同期Ramakrishnan报道了T. thermophilus的30S核糖体 3.0 Å结构；Yonath报道了30S核糖体3.3Å的结构）。
在解决从高分辨率获得50S核糖体亚基结构后，科学家就想知道核糖体是如何催化肽键形成的分子机制。Steitz 教授在这方面也做出了开创性贡献。理解肽键形成的第一个决定性步骤由50S亚基的两个高分辨率结构提供【3, 4】，文献4首次概述了23S rRNA的肽基转移中心存在底物或过渡态类似物的高分辨率三维结构。2002年，Steitz与合作者再次报道了新型底物类似物和与先前结构进一步改进的新的50S亚基结构【5】，强调了在肽键形成中，肽基转移中心必须小心地将两种底物并置。2005年，Steitz为提供了一系列新的50S亚基复合物，特别是在肽基转移中心具有改善的分辨率（~2.5Å）结构【6, 7】，证实了A76的2'OH在P-位点结合的肽基-tRNA中的质子穿梭作用以及涉及23S rRNA碱基和水分子的H-键网络，与其他科学家的工作一起，完整地揭示了蛋白质合成中的肽键形成机制。
绝大部分的基于50S核糖体的抗生素药物研究都来自Steitz 教授组的高分辨率结构，因此，Steitz 教授组对此做出了重要贡献。
延伸因子EF-P是eIF-5A作为其真核生物同源物的细菌之间保守的翻译因子。Steitz课题组报道的与EF-P复合的核糖体的高分辨率结构揭示了蛋白质在核糖体的E和P位点之间的结合位点【8】。该结构表明了EF-P是如何促进fMet-tRNAfMet的正确定位，以在翻译起始后快速形成第一肽键的分子机制。
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Steitz在斯德哥尔摩接受诺贝尔奖章。图片来源：http://www.zimbio.com
Steitz博士是RNA领域的巨搫。他的工作对基础科学和医学具有深远的影响，尤其是在抗生素机理方面的影响。耶鲁大学的生物物理学家，Steitz的好友DonaldM. Engelman在接受纽约时报电话采访时说：“他可以拿三个诺贝尔奖。要是有个叫职业诺贝尔奖的东西，就算没有做过核糖体，他也能成为赢家。”
1. Ban,N., Freeborn, B., Nissen, P., Penczek, P., Grassucci, R.A., Sweet, R., Frank,J., Moore, P.B., and Steitz, T.A. (1998). A 9 A resolution X-raycrystallographic map of the large ribosomal subunit. Cell 93, 1105-1115.
2. Ban,N., Nissen, P., Hansen, J., Capel, M., Moore, P.B., and Steitz, T.A. (1999).Placement of protein and RNA structures into a 5 A-resolution map of the 50Sribosomal subunit. Nature 400, 841-847.
3. Ban, N., Nissen, P., Hansen, J., Moore, P.B., and Steitz,T.A. (2000). Thecomplete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 A resolution.Science 289, 905-920.
4. Nissen, P., Hansen, J., Ban, N., Moore, P.B., and Steitz,T.A. (2000). Thestructural basis of ribosome activity in peptide bond synthesis. Science 289,920-930.
5. Hansen,J.L., Schmeing, T.M., Moore, P.B., and Steitz, T.A. (2002). Structural insightsinto peptide bond formation. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 11670-11675.
6. Schmeing,T.M., Huang, K.S., Kitchen, D.E., Strobel, S.A., and Steitz, T.A. (2005a).Structural insights into the roles of water and the 2' hydroxyl of the P sitetRNA in the peptidyl transferase reaction. Mol Cell 20, 437-448.
7. Schmeing, T.M., Huang, K.S., Strobel, S.A., and Steitz,T.A. (2005b). Aninduced-fit mechanism to promote peptide bond formation and exclude hydrolysisof peptidyl-tRNA. Nature 438, 520-524.
8. Blaha,G., Stanley, R.E., and Steitz, T.A. (2009). Formation of the first peptide bond:the structure of EF-P bound to the 70S ribosome. Science 325, 966-970.
Thomas A. Steitz的职业生涯可以说是黄金般闪耀。在每一个转折点，他都做出了正确的决定。有好老师、好同事的启发，Steitz展现出惊人的计划和执行能力。
1940年8月23日，Steitz出生在威斯康辛州的密尔沃基，是五个孩子中最大的一个。他的父亲是密尔沃基县医院的工作人员，母亲在家照顾孩子们。9岁之前，Steitz一家住在一间油漆店楼上，后来才搬到密尔沃基郊区。
高中时，Steitz非常喜欢吹萨克斯，想做一名职业音乐家。但同时他也被科学所吸引，在诺奖获奖自传中，他写道：“如果我进入科学领域，我可以把音乐作为一种爱好，但如果我进入音乐界，就不能把科学作为一种爱好了。” 于是，Steitz拿到了威斯康辛州Appleton市劳伦斯学院的全额奖学金，在那里，他的老师Robert Rosenberg向他介绍了化学。
“我还记得他在化学入门课中的刚开始讲的内容，他向我们介绍了原子轨道和键合的概念，以及如何在物理化学原子水平上研究化学，使我们能够理解化学物质的性质，例如它们的颜色，”Steitz在诺奖自传中写道， “我得到了一个很棒的角度，去理解周围的世界。”
他决定继续他的学业，去哈佛大学读研究生。在那里，1963年，Steitz参加了一次改变他人生的讲座，主讲人是1962年诺贝尔化学奖得主之一Max Perutz。（Max Perutz与其同事John Cowdery Kendrew因发现了定位大蛋白质分子中所有原子的方法，共享了1962年的诺贝尔化学奖。这是一个重大的方法学进步，从此，科学家们可以制作详细的蛋白质分子模型，看看哪些区域是重要的，为什么重要。）在讲座中，Perutz介绍了定位大蛋白质分子中所有原子的方法：用分子制造晶体，然后用X射线轰击晶体， X射线从构成晶体的原子上反弹，通过观察反射的X射线的图案，就可以确定每个原子的位置。
Steitz被Perutz的演讲震惊了，他目睹了同届另一位诺贝尔化学奖得主John Cowdery Kendrew制作的肌红蛋白分子的三维图像。Steitz决定要做一个X射线晶体学家。他加入了William N. Lipscomb的研究小组——Lipscomb是当时哈佛大学唯一使用X射线技术的科学家，1976年获得了诺贝尔化学奖。
此后，Steitz在英国剑桥的医学研究委员会分子生物学实验室（Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology）工作了三年，那里也是Perutz，Kendrew以及领域内其他巨头工作的地方。其中包括Francis H. C. Crick，他与James D. Watson分享了1962年的诺贝尔医学或生理学奖；Sydney Brenner，2002年诺贝尔医学与生理学奖得主之一；Frederick Sanger，1958年获得诺贝尔化学奖，并于1980年再次与人共享化学奖；以及Richard Henderson，2017年诺贝尔化学奖得主之一。
对Steitz而言，这是改变人生的三年。
他在诺奖自传中写道：“实验室最显著的特色也许就是顶楼的餐厅了。那里早上提供咖啡，还有午餐和下午茶，但它的吸引力绝对不是什么英国料理或其他烹饪，而是随便和一位PI、一位博后或者研究生坐在一起，谈论科学。
“谈话总是围绕着科学和实验，而不是什么人头天看了什么电影。每个人都提出了建议和/或批评。一开始，我好奇大家每天都泡在餐厅，哪还有时间做实验，后来我意识到，讨论可以避免不明智或不必要的实验，还可以促进好的实验。”
这三年，Steitz决心通过寻找相关分子的结构来研究分子生物学的中心法则。“他有一个不成熟的愿景，”Henderson说， “但他坚持下去，然后所有的方法都赶上了，让他实现了自己的愿景。”
离开剑桥后，Steitz在耶鲁大学开始了漫长的职业生涯。他的妻子Joan Argetsinger Steitz，一位杰出的分子生物学家，同样也在耶鲁工作，并于2018年获得Lasker医学科学特别成就奖。
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Steitz夫妇。图片来源：https://www.alamy.com
“我非常非常幸运，能与Thomas结婚，”Joan Steitz在纽约时报的采访中说， “他真的相信我应该像他一样有机会获得成功。”
Joan说，在他们的职业生涯早期，Thomas Steitz拒绝了加州大学伯克利分校的工作邀请，因为她询问了助理教授职位，而伯克利的生物化学系主任告诉她，“所有的妻子都喜欢做研究助理。” Joan受到了侮辱，他们夫妇转而去了耶鲁大学，后者提供了两个助理教授职位。
在耶鲁的故事，大家都知道了。2000年，Thomas A. Steitz博士发现了核糖体的结构，这个项目花了五年时间。
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Steitz获得诺奖后在耶鲁演讲。图片来源：http://www.zimbio.com
愿前辈安息，后辈努力！
参考资料：https://www.nytimes.com/2018/10/10/obituaries/thomas-a-steitz-dead.html
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