如何正确看待CAR-T的安全性问题？

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脑水肿是一种不常见的但是非常严重的不良反应。其产生的原因尚不明确，其应对措施有待进一步研究。

俞磊（优卡迪） ： 脱靶也是CAR-T比较常见的一个副作用。FDA这次叫停临床试验的通用CAR-T-CD123 产品案例中， CAR-T-CD123 不但能识别和杀死白血病细胞，而且还会识别和杀死带有CD123表达的正常细胞，影响器官正常功能甚至导致器官功能衰竭。

UCART123的这例死亡患者，先是出现2级CRS，给予托珠单抗后明显缓解，之后又出现5级CRS，推测是由UCART123的脱靶造成的。 CD123的标记不但在血细胞上有，在其他正常组织和器官中也有表达（如下图）。 脱靶暂时没有针对性的应对措施， CAR-T细胞的自杀可能是一个减轻CAR-T细胞对正常组织和细胞误伤的方法。CAR-TCD19 常见的脱靶副作用是B淋巴细胞的缺失，这可以通过补充人体球蛋白使病人能有正常的抗感染能力。

医药魔方：CAR-T诱发CRS是不可避免的吗？

张宇（中源协和） ： 血液肿瘤由于其全身分布，无论是针对CD19还是CD123的CAR-T细胞，一旦输注后都会立即与抗原结合从而激活T细胞，导致后续CRS的发生，这基本上是CAR-T临床治疗中最常见的副作用。之前JUNO公司JCAR015导致的患者死亡是因为癌细胞进入神经中枢系统，CAR-T细胞在炎症条件下也可以通过血脑屏障后与当地的癌细胞反应引起局部CRS，导致病人脑水肿死亡。这次Cellectis公司的患者死亡原因推测也是严重CRS导致的，但CRS爆发的原因，特别是快速进展的原因还不是很清楚，需要进一步的研究才能确认。

另外，Cellectis报道的这两例患者还出现了严重的毛细管渗透综合征（CLS）。之前Cellectis在儿童血液肿瘤的治疗方面取得了不错的疗效，但也观察到发生了轻度排斥反应，这个应该引起高度的重视。毕竟儿童T细胞的TCR发育尚不完全，对外来抗原的识别和排异反应相对较弱。而成人的T细胞TCR发育完善，对外来抗原活细胞的排异反应就相对较强了，这次波士顿CAR-TCR会议上，Cellectis公司的发言人也透露准备进一步降低其制备的UCART的脱靶率。

俞磊（优卡迪） ：CRS 是免疫细胞在CAR-T治疗过程中暴发性的大量分泌的细胞促炎因子而造成的非特异性的炎症反应。CAR-T 细胞回输后， 在靶细胞（带有相应靶标的癌细胞和正常细胞）的刺激下，CAR-T大量扩增， 释放大量的细胞因子杀伤靶细胞， 所以CRS的反应不但是CAR-T治疗时的副作用，也是CAR-T治疗肿瘤的疗效的临床表现。 CAR-T诱发CRS是不可避免的，临床上需要密切观察，及时应对，减低对患者的安全威胁。1级或2级CRS的安全性风险很低。

医药魔方：患者接受CAR-T治疗前为什么要先进行氟达拉滨、环磷酰胺预处理？这些药物的使用剂量和患者死亡有关系吗？

张宇（中源协和）

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