CGT4.0：智能流程自动化—实现CGT生产高效可扩展性的解决方案

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要实现向 CGT4.0 的转型，需要三层创新（图 1 ）。第一层也是基本层由封闭、自动化和一次性使用的工具组成，这些工具在所有生物过程的核心执行两个单元作：细胞培养和细胞处理。传统上，这些关键步骤分别在生物反应器和离心系统中进行。一次性和封闭工具已成为中小规模生物制剂生产的标准，并越来越多地用于大规模工艺。虽然在大规模上游工艺中实施了一次性技术，但一次性离心系统仍然难以扩展。总体而言，迫切需要新方法，这些方法要考虑到使 CGT 产品与前几代生物制药产品区分开来的独特特性。

图 1 ： CGT4.0 PAT4CG 层次结构

对于自体、基因编辑的细胞疗法，需要创新的解决方案来以简化的单元作顺序执行复杂的多步骤过程。在封闭系统中用自动化取代手动作有可能提高流程标准化、稳健性、可扩展性和可重复性，同时降低劳动力和洁净室基础设施成本。有经验证据表明，过程自动化可以大大减少制造 CART 细胞疗法所需的 “ 动手 ” 作员时间。同样，与标准手动工艺相比，使用封闭的半自动方法生产造血干细胞疗法获得了更高的转导和更低的批次间变异性。实现自体细胞疗法端到端生产的新型封闭和自动化解决方案对于改变该领域和实现即时护理生产是必要的。虽然正在实施模块化方法，但我们相信将所有单元作整合到单个设备中，从而消除设备之间的单元转移，将带来更高的工艺产量和产品质量。支持各种体积和细胞数量的离体细胞作的解决方案也将有助于释放这些个性化治疗的全部潜力。此外，在同一设备中扩展到完整的患者剂量有可能显著降低目前在从临床前到商业阶段过渡期间投资于技术转让的成本和时间。

在基因治疗的情况下，主细胞库的冻存和解冻是制造过程中关键的第一步。允许封闭处理细胞库的先进方法使用（高细胞密度）基于细胞袋的方法或基于微流体的系统。永生化细胞系（例如， HEK 衍生细胞）已经被表征，并且存在用于病毒载体制造的自动化细胞培养技术。然而，该行业仍然缺乏涵盖从细胞扩增、病毒生产和纯化到最终配方的所有步骤的全自动工作流程。。目前用于执行这些单元作的传统工具，例如用于细胞培养的餐具烧瓶或用于病毒纯化的超速离心，并不令人满意，因为它们不仅阻碍了可扩展性，而且缺乏连续数据采集的可能性。

【 NO.3 】用于过程监控的微型传感器

CGT4.0 创新的中间层由传感器解决方案组成，这些解决方案可以实时测量 CPP ，提供有关过程状态的重要信息。监控功能对于将数据捕获到用于过程开发或批量记录所需的记录中至关重要，但也可以为过程控制提供必要的输入。有关 CPP 的信息通过早期检测偏差和不合格（ OOS ）事件来促进决策。这可以实现及时干预以提高制造成功率，并最大限度地减少与批次失败相关的损失。为了实现这一目标，存在各种离线、在线和在线工具，但它们与 CGT 流程的集成仍然存在问题。目前有两种相同的 PAT 方法：

（1 ）使用传统的离线高精度方法（例如 HPLC-MS ）测量过程样品，但实现采样过程的自动化；

（2 ）依靠原位方法（例如光谱法），该方法通常具有间接测量原理，需要广泛的数据分析，但可以在封闭系统中应用而不会有污染风险。

用于监测传统生物制剂生产的传感器阵列（通常仅限于温度、 pH 值、溶解氧和 CO2 ）不足以表征复杂

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