Exo-Linkers: 位置重构推动ADC稳定性和疗效的重大进步

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(2) 过早释放 ：

Val-Cit 接头容易被非特异性酶（如羧酸酯酶 Ces1C 和人中性粒细胞弹性蛋白酶（ NE ））酶降解。这种降解会导致有效载荷过早释放、脱靶毒性和不良临床结果，包括中性粒细胞减少症，最终损害具有 Val-Cit 接头的 ADC 的治疗潜力。

(3)有效载荷兼容性 ：

Val-Cit 接头的疏水性限制了它们与疏水性有效载荷的相容性，通常需要助溶剂或复杂的制造工艺来确保有效载荷的溶解度和稳定性。这些要求增加了生产成本，并使 ADC 开发管道复杂化。

这些挑战凸显了对新型连接子技术的需求，这些技术可以解决 Val-Cit 连接子的局限性，同时保持或增强治疗效果和安全性。

3.Exo-Linker 技术：设计和优势

Exo-Linker 技术解决了传统 Val-Cit 连接子的局限性，代表了 ADC 开发的范式转变（图 2 ）。这种创新方法将可切割的肽接头（如 Glu-Val-Cit （ EVC ） —— 一种对 CES1C 具有抗性的线性变体 [3]—— 和 Glu-Glu-Val-Cit （ EEVC ））重新定位到 PAB 部分的外向位置。通过利用四肽的亲水性和优化结构设计， Exo-Linkers 提高了 ADC 的稳定性，缓解了与疏水性相关的挑战，并增强了治疗效果。

3.1. 分子设计
Exo-Linker 包含谷氨酸残基，这些残基赋予对非组织蛋白酶 B 酶（如羧酸酯酶 Ces1C 和 NE ）的酶降解的抵抗力。这种重新定位掩盖了有效载荷的疏水性，缩短了抗体和有效载荷之间的结构距离，从而提高了血浆稳定性，减少了聚集，并增强了细胞内有效载荷的释放。

3.2. 主要优势

(1) 提高稳定性 ：

外接头表现出卓越的血浆稳定性。小鼠血浆研究表明，孵育 4 天后，游离有效载荷浓度仍低于 5% ，强调了接头对过早切割的抵抗力。

(2) 改进的亲水性 ：

疏水作用色谱（ HIC ）分析显示，与传统线性 Val-Cit 和 EVC 接头相比，带有外接头的 ADC 的保留时间更快。这突出了 Exo-Linkers 改进的亲水性，从而减少聚集并增强药代动力学。

图 2.0 ：外泌接头的设计和优势

(3) 对 NE 介导的切割具有抵抗 力 ：

Val-Cit 连接子对 NE 敏感， NE 会裂解缬氨酸和瓜氨酸之间的键，导致 Cit-PAB 有效载荷过早分离，增加潜在的脱靶毒性和副作用。在我们的研究中， Exo-Linkers 在 NE 暴露下保持完整，防止了有效载荷的过早释放并增强了稳定性。为了证实这一点，我们使用 HER2 低 MCF-7 细胞在 NE 敏感设置中测试了具有

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