Nature Medicine | 难治性胃肠道肿瘤患者的福音：新型免疫疗法临床试验取得积极进展

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临床试验初显成效：SEL-TILs单药治疗的初步探索

为了验证SEL-TILs疗法的可行性和疗效，研究团队进行了一项单臂II期临床试验。该试验纳入了91名患有治疗难治性错配修复完整型（mismatch repair proficient）转移性胃肠道肿瘤的患者。这些患者此前均接受过多种标准化治疗方案，但病情仍然进展，属于临床上的难治病例。试验分为三个阶段进行。在最初的探索阶段（pilot phase），研究人员对18名患者采用了传统的、未经选择的TILs疗法，结果显示，没有患者达到客观缓解（objective response），这与之前的研究结果一致。随后，研究人员开始采用SEL-TILs疗法，对39名患者进行了治疗。结果显示，有3名患者达到了客观缓解，客观缓解率（objective response rate, ORR）为7.7%（95% CI ：2.7-20.3）。这表明，即使是对于难治性的胃肠道肿瘤，经过新抗原筛选的TILs也能够展现出一定的抗肿瘤活性。

联合免疫检查点抑制剂：疗效显著提升的策略

在观察到SEL-TILs单药治疗的初步疗效后，研究人员进一步分析了输注的TILs的特征。他们发现，这些TILs上高表达程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）。PD-1是一种重要的免疫检查点分子，它的主要功能是抑制T细胞的活性，防止过度免疫反应。然而，在肿瘤微环境中，癌细胞常常会利用PD-1通路来逃避免疫细胞的攻击。因此，研究人员推测，如果能够在使用SEL-TILs的同时阻断PD-1通路，可能会进一步增强TILs的抗肿瘤活性。基于这一思路，研究团队在后续的试验中加入了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）。在这一联合治疗方案（SEL-TIL + P）中，共有34名患者接受了治疗。结果令人惊喜，8名患者达到了客观缓解，客观缓解率显著提高。这一数据有力地证明了SEL-TILs联合免疫检查点抑制剂在治疗难治性胃肠道肿瘤方面的巨大潜力。

深入探索治疗机制：基因表达谱分析揭示潜在生物标志物

为了更深入地理解SEL-TILs疗法的治疗机制，研究人员对患者的肿瘤组织和输注的TILs进行了详细的基因表达谱分析。他们利用Ingenuity Pathway Analysis (IPA)方法，对SEL-TIL + P治疗组中与治疗反应相关的差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）进行了分析。结果显示，一些特定的信号通路与患者的治疗反应密切相关。例如，研究人员识别出了顶级的反应相关通路和非反应相关通路，这些通路可能在预测患者对治疗的反应方面发挥重要作用。此外，研究人员还对SEL-TIL组的肿瘤RNA进行了聚类分析，并将其与患者的治疗反应联系起来。通过对SEL-TIL + P治疗组TIL收获病灶内的DEGs进行IPA分析，他们识别出了前10个与反应相关和非反应相关的通路，这些通路通过显著的z评分进行排序，并根据其富集在应答者还是非应答者中进行编码。这些分子层面的研究不仅有助于我们理解SEL-TILs疗法的作用机制，还有望发现预测治疗效果的潜在生物标志物（biomarkers），从而更好地指导临床实践。

个性化免疫治疗的新时代

这项研究的成功，标志着在难治性胃肠道肿瘤的治疗领域取得了一项重要的突破。它首次证明了新抗原特异性TILs疗法在这一类患者中的可行性和潜在疗效，尤其是在与免疫检查点抑制剂联合使用时，疗效得到了显著增强。这项研究为我们描绘了未来肿瘤免疫治疗的蓝图——更加精准化、个性化。通过深入了解每位患者肿瘤的独特新抗原谱，并选择性地扩增能够识别这些新抗原的TILs，我们可以为患者量身定制更有效的免疫治疗方案。

当然，这项研究仍处于早期阶段，样本量相对较小，还需要更大规模的临床试验来进一步验证其疗效和安全性。未来还需要优化SEL-TILs的筛选和扩增技术：

如何更高效、更快速地获得高质量的SEL-TILs，是未来需要重点研究的方向。

探索更优的联合治疗策略： 除了PD-1抑制剂外，是否可以与其他免疫疗法或传统疗法进行更有效的联合，以进一步提高疗效？

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