一文读懂：体内 CAR-T 细胞疗法，如何改写癌症治疗格局？

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多种基因编辑系统用于诱导 CAR 在 T 细胞中的稳定表达，包括转座子、锌指核酸酶（ZFNs）、转录激活样效应核酸酶（TALENs）和 CRISPR 系统。这些工具各有优劣，例如转座子系统成本效益高但存在稳定性和脱靶风险，ZFN 和 TALEN 在基因编辑时面临技术挑战，而新兴的 CRISPR/Cas9 可实现 T 细胞的精确基因修饰，部分编辑工具适用于体内和体外 CAR-T 细胞的生成 。

三、当前体外 CAR-T 疗法的局限性

目前，大多数 CAR-T 细胞通过体外方法生成，该方法包括从血液样本中采集 T 细胞，进行基因修饰和扩增后回输到患者体内。此疗法虽在血液癌症治疗中取得一定成果，但存在诸多问题：一是可能引发细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用；二是肿瘤细胞可能产生逃逸机制导致疾病复发；三是使用供体细胞（同种异体）存在移植物排斥风险；四是在实体瘤治疗中的疗效有限。此外，体外 CAR-T 疗法的生产过程复杂耗时，成本高昂，限制了其广泛可及性。

四、体内 CAR-T 癌症治疗策略

为解决体外 CAR-T 疗法的问题， 体内 CAR-T 疗法 应运而生，该方法通过载体将基因编辑工具递送至患者体内，直接将 T 细胞改造为 CAR-T 细胞。目前，用于体内 CAR-T 生成的递送系统主要包括 病毒载体 和 纳米载体 。

（一）递送系统

病毒载体如慢病毒、逆转录病毒和腺相关病毒（AAV），通过修饰可特异性靶向 T 细胞，但存在引发免疫反应等安全隐患。纳米载体包括聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒和外泌体等，具有低脱靶毒性和可大规模生产等优势，但也面临转染效率低等问题 。

（二）T 细胞靶向递送进展

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