基于T细胞的TILs肿瘤免疫治疗

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在上世纪50年代，随着移植物抗肿瘤反应的发现以及T细胞在此过程中所起的关键作用，促使人们开始积极探索T细胞在抗肿瘤免疫中的作用。1982年，这一领域的先驱Steven Rosenberg博士和美国国立卫生研究院（ NIH ）的同事首次从多种小鼠肿瘤模型中分离出TIL，后来证明TIL联合IL-2治愈100%MC38肝转移结肠腺癌小鼠和50%的肺转移小鼠，这为TIL治疗晚期恶性肿瘤的临床应用奠定了基础。TIL在临床上治疗的最早尝试可以追溯到1988年，在转移性黑色素瘤中达到了60%的客观有效率（ ORR ）。

TIL的产生过程通常始于前快速扩增阶段（ pre-REP ），在此阶段TIL从肿瘤碎片中分离，并经过初步扩增。然后TIL在快速扩增阶段（ REP ）中进一步扩增以响应刺激物，例如IL-2和/或饲养细胞。传统的TIL产生是为了特异性的肿瘤识别而进行的，通常需要6-8周。然而，TIL在体外长期培养后容易衰竭，在患者体内不能长期存活。此外，体外培养自体肿瘤的成功率较低，导致接受TIL治疗的患者退出率超过50%，极大地限制了其临床应用。

为此，Rosenberg博士等人开发了一种“young TIL”的方法，这种方法可以在没有体外肿瘤反应性选择的情况下快速扩增TIL，从而显著提高TIL产生的时间及其在体内的存活率和疗效。后来，“Young TIL”在黑色素瘤患者中显示出与传统TIL相当的临床结果。

已有研究表明，抗PD-1、抗4-1BB或抗CTLA-4可增加TIL的扩增。与单独使用IL-2相比，IL-2/15/21联合应用可增强肺癌和结直肠癌中TIL的扩增，提高CD8+T细胞百分比和TCR克隆多样性。

TIL的组成和表型选择

最近的研究表明，用于ACT的TIL的组成和表型在决定治疗结果方面起着重要作用。在肿瘤免疫治疗中，除了最多关注的CD8+T细胞，CD4+T细胞也在肿瘤排斥反应中发挥作用。例如，在一名胆管癌患者的TIL中鉴定出MHCII抗原HLA-DQO6限制性CD4+T细胞可以识别ERBB2IP突变。虽然大剂量的TIL使用未能显示任何客观的临床反应，但富集了95%以上ERBB2IP突变反应性CD4+T细胞的TIL诱导了肝和肺转移的显著消退。同样，过继转移产生IL-17的辅助性T细胞（ Th17 ）可诱导持久的抗肿瘤免疫，表明CD4+T细胞的极化在决定抗肿瘤免疫中起着重要作用。总的来说，这些数据表明，囊括CD4+和CD8+T细胞可能是产生有效的TIL-ACT的良好治疗策略。

实际上，只有一小部分TIL（ 约30% ）是肿瘤反应性的。选择肿瘤反应性TIL可显著缩短培养时间，减少输注细胞数。PD-1在黑色素瘤反应性TIL上高表达，PD-1阳性TIL显示出比PD-1阴性TIL更高的肿瘤反应性。此外，用4-1BB筛选的黑色素瘤患者肿瘤反应性TIL，与未选择的TIL相比，显示出增强的肿瘤反应性。

除了包含不同的T细胞亚群外，另一个与TIL持续性相关的因素是干细胞样细胞的存在。最近的一项研究表明，少数具有干细胞样表型的记忆祖细胞CD8+T细胞（ CD39-CD69- ）是癌症完全消退和TIL持久存在的原因。

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