Cell |当癌症遇上“祖传代码”——你的基因如何预置肿瘤的生存法则？

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—— 原本促进细胞增殖的信号通路被强行压制，这可能部分解释了为何该变异携带者对 HER2 靶向药物响应更敏感。

基因组里的 “ 分子开关 ” ：那些改写癌症规则的常见变异

你以为只有罕见的 BRCA 突变才会影响癌症？其实，大部分 的癌症相关基因携带具有功能效应的常见变异 。这些变异像隐藏在社会中的匿名破坏者，以群体基因库为掩护，悄然改变着蛋白网络的运行法则。

典型病例 ——MAP2K2 的 “ 双面人生 ” :

P298L变异（rs200371894，MAF=0.092%）： 在肺癌正常组织中，该变异使得MAP2K2蛋白的S295位磷酸化水平上升

信号放大器效应： 携带者的RAS/MAPK通路活性提升，化疗后复发风险增加

在胃腺癌队列中，一个看似无害的 SDHA 基因 V657I 变异（ rs762247701 ）展现出惊人的破坏力：通过降低蛋白稳定性，导致线粒体复合物 Ⅱ 活性大量丢失 。这种代谢重编程迫使癌细胞转向糖酵解，进而激活 HIF-1α 通路促进血管新生 —— 这就是为何该变异携带者的肿瘤体积平均比非携带者更大 。

蛋白质折叠的 “ 舞蹈编排 ” ：三维空间里的致命邂逅

如果说基因是生 命的乐谱，那么蛋白质的三维结构就是一场精心编排的分子芭蕾 —— 一次错位的旋转或滑步，都可 能导致癌症的致命舞步。这项研究借助 AlphaFold 预测的百万级蛋白结构数据库 ，首次在原子尺度上揭示了遗传变异如何通过破坏蛋白质的 “ 舞蹈动作 ” 推动癌变。

典型案例 ——NQO1 的 “ 抓手失灵 ” :

基因变异： NQO1 P187S

结构灾难： 该变异导致NAD(P)H结合域的α螺旋扭曲7.2Å，使化疗药物解毒酶失去活性位点

临床后果：

携带者的肺癌组织对依托泊苷（Etoposide）耐药性下降

但代价是氧化应激导致的DNA损伤增加

更令人震惊的是 CTNNB1 基因的 R582W 远端变异 ：

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