ADC药物成功设计的关键

小药说药 · 公众号 · · 2025-01-01 07:48

正文

请到「今天看啥」查看全文

最近批准的三种实体瘤ADC强调了重要的设计标准。尽管ADC的几个组件显示出显著的不同，但其共有特性值得注意。FDA批准的四种用于实体瘤ADC的结构非常不同，包括不同的连接子类型（可裂解与不可裂解、不同的释放机制、不同的稳定性）、特异性和非特异性结合、不同的靶点、癌症类型和药物抗体比（DAR）。有趣的是，这些ADC具有三个共同特征：（i）高表达靶点（ 10 ⁵ –10 ⁶ 个受体/细胞），（ii）高抗体剂量（ 3周内3.6 mg/kg或更大剂量），以及（iii）IgG1同种型抗体骨架

这三个共同特点对药物的递送和分配有重大影响。事实上，由于ADC使用已知的细胞毒性有效载荷（如微管抑制剂）和已知的靶向抗体，因此其临床成功的一个关键特征就是递送——以可耐受的剂量靶向每个肿瘤细胞的有效载荷。这些共有的设计特征对有效载荷的肿瘤靶向递送具有各自的影响。

高表达靶点

HER2、Nectin-4和Trop-2是高表达的肿瘤抗原，每个肿瘤细胞有超过105个受体，在健康组织中的表达显著降低。由于巨大的表达差异，高表达靶点可以提供更大的治疗窗口。因为药物递送到健康组织通常比递送到肿瘤更有效，高抗体剂量和高表达肿瘤靶点可以快速饱和低表达健康组织中的摄取，同时仍然最大化肿瘤的摄取。然后可以修改有效载荷毒性和/或DAR以确保以高于治疗阈值递送至肿瘤细胞，同时保持健康组织中的亚治疗阈值（以避免靶向介导的健康组织毒性）。相比之下，靶向表达较低的肿瘤抗原需要更有效的有效载荷才能在靶向细胞中达到治疗浓度。增加有效载荷效力通常会导致更高的毒性，降低ADC耐受剂量。而较低的ADC剂量会减少肿瘤摄取，但可能不会以相同的量减少健康组织摄取（例如，如果靶向介导的健康组织摄取保持饱和），从而可能降低治疗指数。值得注意的是，这种权衡与小分子药物非常不同，小分子药物通常与血浆浓度平衡，因此低剂量会导致健康组织的暴露量降低。与小分子形成鲜明对比的是，低剂量更有效的ADC可以限制肿瘤的渗透，从而降低疗效而不是毒性。

高抗体剂量

开发针对实体瘤的ADC具有很大难度，因为实体肿瘤的血管渗漏、弯曲和淋巴引流不良，导致对流不畅和间质压力升高。这些特征结合在一起，形成了递送ADC药物的不利环境。增加抗体递送和组织渗透的最直接方法是给予更高剂量的抗体，这是当前批准的ADC之间的第二个共有特征。

Kadcyla是多年来第一个获得FDA批准用于实体瘤的ADC，2013年通过使用人IgG1骨架、中等DAR（ 3.5 ）、不可裂解连接子和强效微管抑制剂获得了FDA批准。目前的许多针对实体瘤的ADC在3周内比Kadcyla具有更高的剂量（ 3.75-20mg/kg ），显著超过许多经批准的针对血液瘤的ADC（例如，Besponsa和Zynlonta的剂量分别为约0.02和0.15 mg/kg ）。这些剂量是克服高表达和有效内化所必需，从而将有效载荷递送到细胞。

其他设计标准