从礼来 24 亿美元收购，看跨国药企管线策略（微信文章未删减版）

6 月 20 日，礼来宣布与 DICE Therapeutics 达成了收购最终协议，拟斥资 24 亿美元收购该公司。该公司目前的管线布局主要聚焦在慢性自身免疫性疾病和炎症性疾病领域，关键项目为 IL-17 小分子抑制剂产品组合。

小分子分子量小、结构相较于大分子较为平面，往往难以影响蛋白-蛋白相互作用（PPI），也难比肩生物大分子药物。DICE Therapeutics 拥有的 DELSCAPE 平台旨在开发能够影响蛋白-蛋白相互作用的口服小分子药物，通过变构结合，与抗体药发挥相似效应，这也是 DELSCAPE 平台的优势。

截图来自：企业官网

近年，尤其是这两年，我们可以看到很多跨国大型制药企业都将目光聚焦于此，默沙东针对降脂领域明星靶点 PSCK9 开发的环肽，强生针对自免领域 IL-23R 靶点开发的环肽，还有 DICE 这款靶向 IL-17 的小分子抑制剂。

由此可见，对于需要长期服药的慢病领域，拥有一款安全性良好且疗效可以长久维持的小分子是跨国制药企业的管线策略之一，尤其是自家已有基础的深耕领域。如果已有同靶点成药的生物制剂那就更完美了，这是成熟药企的表现，围绕核心领域不断布局，强化领域地位。

图源：站酷海洛 plus

默沙东因明星肿瘤药 K 药不断出圈，但在 K 药之前，他们在心血管和降脂领域更为成功，拥有一系列耳熟能详、广受好评的产品，比如辛伐他汀、依折麦布等，后续也布局不断。

随着诺华等公司在降脂领域成功验证 PCSK9，默沙东也跟进该靶点，做了一款小分子 MK-0616，目前 IIb 期取得成功，预计今年开展 III 期，围绕强项降脂领域做管线；同时，PCSK9 靶点目前已上市产品均为生物药注射剂，MK-0616 通过口服形式做出差异化，不失为一项好生意。

MK-0616 临床结果

截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）

强生在自免领域一直很优秀，以银屑病为例，公司早年靶向 IL-23/IL-12 p40 亚基的乌司奴单抗取得了巨大成功，2022 年全球销售额近 100 亿美金。

如今虽时过境迁，乌司奴单抗专利期将至，生物类似药即将涌现，二代生物制剂如 IL-17 单抗等的诞生也带来了更佳疗效，强生当然也毫不落后，持续做管线迭代：在 IL-23 靶点基础上进一步开发出针对 p19 亚基的古塞奇尤单抗，疗效更好，体现在短期疗效、更体现在长期疗效稳定性上，可以很好接棒乌司奴单抗；更进一步，强生还布局了针对 IL-23R 的小分子抑制剂，针对 IL-23 这个靶点管线布局的深度上，强生展现了成熟药企该有的样子。

强生围绕 IL23 的布局

截图来自：Insight 数据库网页版

礼来见长于糖尿病、自免等慢病领域，自免领域则拥有 IL-17A 单抗依奇珠单抗（Taltz）。这款产品在起效速度还是长期疗效上都较首款同靶点药物司库奇尤单抗表现出更佳潜力，尽管商业化增长趋于平缓，但在临床医生的认可下，市场份额正在抬头。如今礼来收购了 DICE 公司，将其 II 期靶向 IL-17 的口服小分子抑制剂资产收于囊中，与依奇珠单抗正可形成良好的管线布局。

实际上据 Insight 数据库显示，礼来也曾开发过靶向 IL-17A 的小分子化药 LY3509754，在 2019 年启动一项联用 PD-1 激动剂治疗银屑病的 I 期临床，不过由于肝脏问题已经终止，通过收购引进的 DC-806 和 DC-853 正好补位。

依奇珠单抗近年销售额趋势

截图来自：Insight 数据库网页版

具体来看 DICE 的这款产品。从公司介绍来看，其设计策略并非寻求与 PPI 界面结合的小分子，而是发现与蛋白结合后，改变蛋白整体结构的小分子，有一点变构的味道，但由于靶点本身无激酶活性，也谈不上抑制，笔者称其为「变构影响」。策略非常认可，至于疗效，DC-806 已经有了 II 期比较良好的数据，但要说能达到生物制剂疗效、所谓的比肩大分子药物的 PPI 影响，那应该还有很长一段路要走。

DC-806 属于靶向 IL-17 的口服小分子抑制剂，I 期临床研究显示，安全性良好，显示出一定疗效。在几十例体重偏轻（不到 90 kg）轻中度 PsO 里面（PASI 均值不足 10 分，BSA 均值不足 10%），DC-806 每日两次 800 mg 给药，4 周 PASI 较基线降低 44%，数值上和 PSO 获批的小分子靶向药——BMS 的 TYK2 抑制剂 deucravacitinib 相近。总体来讲，这个疗效大体在一代生物制剂的水平（anti-TNF 单抗和乌司奴单抗），大概率较难与二代生物制剂比肩。

不过 DC-806 是在轻中度体重更轻的人群进行评估，而 deucravacitinib 切的则是中重度人群。转念一想，礼来还是很聪明，中重度或者是重度 PSO 市场用依奇珠单抗，轻中度未来可能用 DC-806 顶上；DICE 也还有个同靶点 DC-853 项目在研。

总之，礼来花 24 亿美金收购 DICE，笔者觉着很值得。也许 DC-806 并非完美，但很好的配合了礼来管线，只要安全性 ok、III 期数据不出乎意料，大概率会成药；同时 DICE 的理念笔者个人也很喜欢，变构影响 PPI，避开直接影响（大体需要大分子量的环肽），设计出来的分子分子量应该也没那么大，口服生物利用度应该不错。

24 亿美金相当于收购了一个平台，后面平台再出几个药，多划算。毕竟市场上没那么多十全十美、性价比疗效竞争格局俱佳的引进机会等着我们，若是真有，想必也难抓到。

未来潜在收购还会有谁？以自免领域为例，诺华和艾伯维会不会收购小分子公司或引进相关项目，强化自家自免管线？

据 Insight 数据库显示，目前临床阶段积极状态的 IL-17 化药仅有 3 款（不含多靶点），DICE Therapeutics 就包揽 2 款，另外 1 款是利奥制药（Leo）的 LP0200，靶向 IL17A，不过该药当前状态还停留在 2021 年 5 月启动的 I 期临床。

把目光放到临床前阶段，我们也会发现 MNC 的早期布局痕迹。艾伯维在 2022 年 8 月在期刊发表药物发现文章，介绍了基于结构的 IL-17A 抑制剂药物设计和确证。赛诺菲在 2021 年 4 月与 C4X Discovery 公司达成合作，以最高 4.14 亿欧元的价格获得 IL-17A 口服抑制剂项目在全球范围内的排他性权益。

全球范围内靶向 IL17 的在研化药

截图来自：Insight 数据库网页版

本文由 Insight 数据库合作作者「小药怪」撰稿

题图来源：站酷海洛 plus

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编辑：加一

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