Cell | 能量代谢与免疫逃逸的双重挑战：YTHDF2如何塑造肿瘤生存策略？

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正是YTHDF2对m6A和m5C“双重修饰”的精准读取，赋予了癌细胞强大的生存和适应能力。因此，靶向YTHDF2不仅有望切断癌细胞的“能量供给”，还能打破其“隐身术”，让肿瘤细胞再次暴露于免疫系统的火力之下。

YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中高表达并扮演促癌作用的证据 （Credit: Cell ）

(A) 热图分析（Heatmap）

通过对 B-ALL 患者的 RNA-seq 数据集分析，展示了与 m6A 修饰相关基因在肿瘤中的表达模式。结果显示，YTHDF2 在 B-ALL 患者中表达显著升高，并且在所有 m6A 机制基因中最显著。

(B) YTHDF2 表达水平

与 (A) 中的热图一致，分析了 YTHDF2 在患者中的丰度，进一步确认其在 B-ALL 患者中高度表达。

(C) 依赖性评分（DepMap 数据库）

通过 CRISPR-Cas9 基因敲除筛选数据，显示了 YTHDF2 对于 B 细胞白血病/淋巴瘤细胞的生存至关重要（依赖性评分显著降低），而对其他类型癌症的依赖性较低。这表明 YTHDF2 是 B 细胞恶性肿瘤中特异的关键基因。

(D) YTHDF2 mRNA 在 DLBCL 患者与健康对照中的丰度

RNA-seq 数据显示，YTHDF2 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的表达显著高于健康对照组，进一步证实其在恶性 B 细胞中的高表达。

(E) 正常与恶性 B 细胞中 YTHDF2 的实时 qPCR 结果

实时定量 PCR 显示，YTHDF2 在多种恶性 B 细胞类型中的 mRNA 水平显著高于正常 B 细胞，数据支持其促癌基因的特性。

(F) 生存分析

基于不同 YTHDF2 表达水平，将 B-ALL、DLBCL 和 MCL（套细胞淋巴瘤）患者分组进行生存分析。高表达 YTHDF2 的患者表现出较短的总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或无事件生存期（EFS），说明其高表达与不良预后密切相关。

(G) 白血病与健康细胞中的 YTHDF2 蛋白表达

利用统计分析比较，显示YTHDF2 在白血病细胞中的蛋白表达显著高于健康细胞，进一步支持其作为促癌因子的作用。

(H) 正常与恶性 B 细胞中的 YTHDF2 蛋白表达

进一步验证了YTHDF2 蛋白在恶性 B 细胞中显著高于正常 B 细胞，结果与 RNA 水平一致。

(I–K) YTHDF2 敲低对恶性 B 细胞竞争力的影响

通过在不同 B 细胞恶性肿瘤模型中敲低 YTHDF2（使用 mCherry+-shRNA 或 RFP+-sgRNA 标记），发现 YTHDF2 敲低显著降低了肿瘤细胞的竞争能力，说明其在维持肿瘤细胞生存中的重要作用。

(L–O) 敲低 YTHDF2 对细胞生长和增殖的影响

通过对 B-ALL、淋巴瘤细胞和患者衍生的异种移植（PDX）模型细胞敲低 YTHDF2，发现这些细胞的生长和增殖能力显著下降。特别是在小鼠模型中，使用 Ythdf2 条件性敲除（cKO）也表现出类似的抑制效果。

(P–S) YTHDF2 过表达对恶性 B 细胞的促进作用

通过在转染了空载体-GFP 或 Ythdf2-GFP 的 B-ALL 细胞中进行竞争力和增殖实验，发现过表达 YTHDF2 可显著增强恶性 B 细胞的竞争力和增殖能力，进一步证明其作为促癌基因的功能。

YTHDF2如何助力癌细胞“充能”：揭开ATP高效合成的秘密

癌细胞的快速生长和增殖，就像一座永不停歇的“工厂”，需要源源不断的能量作为支撑。而这种能量的核心来源，正是细胞线粒体中通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生的三磷酸腺苷（ATP）。然而，B细胞恶性肿瘤面临一个天然的“能量瓶颈”：它们分裂速度极快，但线粒体数量却远低于其他类型的癌细胞。这让研究人员不禁好奇，它们是如何在“缺乏燃料仓库”的情况下，实现高效能量供应的呢？答案的关键，就隐藏在YTHDF2和RNA修饰的巧妙配合中。

研究发现， YTHDF2能够识别并结合m5C修饰的特定mRNAs，尤其是负责ATP合成的F型ATP合成酶亚基（ATP5PB、ATP5MF和ATP5MG）mRNAs 。 通过这一结合，YTHDF2能够稳定这些mRNAs，防止它们被降解，从而提高ATP合成酶亚基的蛋白质表达水平。 ATP合成酶作为线粒体中“能量制造”的核心机器，加速了ATP的生成，为癌细胞提供了充足的能量供应。

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