主要观点总结
本文主要介绍了恒瑞医药的HER2靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗获批上市，用于治疗HER2突变的非小细胞肺癌患者的历史背景、研究数据、临床试验结果及未来展望。
关键观点总结
关键观点1: 瑞康曲妥珠单抗的获批为HER2突变非小细胞肺癌患者带来新选择。
瑞康曲妥珠单抗是恒瑞医药研发的一种HER2靶向抗体偶联药物，近日获得国家药品监督管理局批准上市。该药物在临床试验中表现出较高的客观缓解率和无进展生存期，为HER2突变非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
关键观点2: 瑞康曲妥珠单抗具有独特的结构和机制优势。
瑞康曲妥珠单抗通过四种方式杀伤或抑制癌细胞，包括与HER2结合、释放药物、触发旁观者效应和与免疫细胞结合。此外，它具有创新性结构，提升了抗肿瘤活性和安全性。
关键观点3: 瑞康曲妥珠单抗的临床数据表现优异。
根据临床试验数据，瑞康曲妥珠单抗在HER2突变非小细胞肺癌患者中表现出较高的疗效和可接受的安全性。在长达14.2个月的随访中，客观缓解率、无进展生存期和总生存期等指标均表现稳定。
关键观点4: 瑞康曲妥珠单抗的设计理念和研发过程具有创新性。
瑞康曲妥珠单抗的研发过程中，研究人员通过创新性设计，提升了药物的抗肿瘤活性和安全性。药物的构建和测试过程也展示了研发团队的专业知识和努力。
关键观点5: 未来研究方向和期待。
研究人员正在探索瑞康曲妥珠单抗在HER2突变非小细胞肺癌一线治疗中的应用，期待其能为患者带来更好的治疗效果和生存质量。
正文
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TKI探索性治疗HER2突变NSCLC的疗效[9]
HER2靶向ADC的出现，是HER2突变NSCLC治疗史上的里程碑事件。2024年10月，德曲妥珠单抗（T-DXd，也称DS-8201）获得NMPA批准，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性HER2突变NSCLC成人患者。基于中国患者的开放标签、单臂、II期DESTINY-Lung05研究数据显示，经独立审查委员会（IRC）确认的ORR为58.3%[10]。不难看出，ADC给HER2突变NSCLC患者带来了新希望。
不过，需要注意的是，在DESTINY-Lung02研究中，T-DXd治疗组的间质性肺病（ILD）发病率高达14.9%[11]，这也引起了大家对ADC药物安全性的担忧。为了提升HER2靶向ADC的疗效与安全性，江苏恒瑞医药的研究人员研发了瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）。
瑞康曲妥珠单抗由三部分组成：曲妥珠单抗SHR-1805，蛋白酶裂解四肽连接子GGFG，以及DNA拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康
。
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瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）结构示意图
与同类型的ADC相似，瑞康曲妥珠单抗主要通过四种方式杀伤或抑制癌细胞：第一，
瑞康曲妥珠单抗与HER2结合之后，被癌细胞内化，释放瑞泽替康直接杀伤癌细胞
；第二，
具有良好透膜性的瑞泽替康会发挥旁观者杀伤效应，能杀死靶细胞周围的HER2阴性癌细胞
；第三，作为IgG1抗体，
曲妥珠单抗的Fc段会与NK细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的Fc受体结合，诱导杀伤细胞释放杀伤性物质，杀死癌细胞
；第四，
曲妥珠单抗与HER2结合之后，还会抑制下游促癌信号传递
。
虽然杀伤机制与同类ADC相似，但是瑞康曲妥珠单抗还有它的三个“独门绝技”，其中两个来自于它的载药瑞泽替康。瑞泽替康是依喜替康的衍生物，为了提升瑞康曲妥珠单抗的抗肿瘤活性和安全性，研究人员
创新性地在瑞泽替康的羰基α位引入了手性环丙基结构
。这一神来之笔，给瑞康曲妥珠单抗的疗效和安全性带来极大助力。
首先是抗肿瘤活性方面。研究人员在9种不同HER2表达水平的癌细胞系中，测试了瑞泽替康（DXh）与SHR167971（使用已发表的DXd结构合成）的细胞毒性。总体来说，
瑞泽替康对细胞生长的抑制效力比DXd强2至3倍
[12,13]。
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瑞泽替康（DXh）和SHR167971（DXd）的IC50值比较
考虑到二者对拓扑异构酶I的抑制效果相似，研究人员认为瑞泽替康更强的细胞毒性可能归因于其更高的透膜性。简单来说，瑞泽替康可以更高效地穿过细胞膜，进入细胞内部发挥细胞杀伤作用。
事实确实如此，研究人员结合多种检测指标，
测试了瑞泽替康和DXd的亲脂性和透膜性，发现瑞泽替康的表现确实更优异，透膜性甚至是DXd的数倍
[12,13]。这也为瑞康曲妥珠单抗的旁观者杀伤效应奠定了坚实的基础。
