这苏州大学第一附属医院博士生发的45.5分的Cell，他做的是p53的乳酰化，是我最近看的比较优秀的...

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）。同时他们也确定了p53与AARS1的乳酸结合结构域的互作，明确了AARS1对于p53乳酰化的贡献。而AARS1对p53的乳酰化过程，必须是有ATP参与的，当缺乏ATP的时候，p53无法被乳酰化。同时这个乳酰化过程，也会被乳酸的类似物β丙氨酸与AARS1的竞争性结合阻断。

那么这里为什么会需要有ATP参与呢？由于AARS1也能结合β丙氨酸，所以他们假设AARS1参与的乳酰化，与L-丙氨酸在氨酰化上的作用类似。这个过程就是首先乳酸结合了ATP形成了中间态的乳酰-AMP，然后中间体的乳酰-AMP再将乳酰转移到p53的赖氨酸上。通过验证他们发现，的确存在这样的乳酰-AMP中间体。同时他们也确定了p53被乳酰化的位点，位于K139和K120这两个赖氨酸残基上：

那么接下去要怎么来验证p53特异性的赖氨酸乳酰化呢（ 为了避免不必要的其他位点乳酰化影响，也是缩小验证的外延，就是把所有的焦点集中在p53的K120和K139的乳酰化上，以此避免肯定后件的逻辑谬误，不清楚科研逻辑以及逻辑谬误的话，可以去看看《科研的推理和逻辑》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列 ）？他们真的是很厉害，这个技术，我也只能说我看了个半懂不懂的。差不多就是筛选出了一个工具酶，在p53合成的过程中特异性地掺入了LacK，如果没掺入就翻译终止。以此造就了一个特异性位点乳酰化的p53。他们发现乳酰化的p53液液相分离出现了问题（这个之前也介绍过，液液相分离你们可以理解为转录因子由于水相油相的平衡，形成一个液滴，增强转录效果），从而导致了p53的转录被抑制：

而p53的模拟乳酰化突变体，可以抑制p53的相分离，也就减弱了p53对肿瘤的抑制作用：

而AARS1的敲除，或者使用β丙氨酸作为乳酸的竞争结合物的话，都可以抑制p53的乳酰化，从而促进抑癌作用：

看完这个，大概就能捋出这么一个示意图。在肿瘤中AARS1高表达，可以通过结合乳酸和ATP，形成乳酰-AMP这种中间态形式，而乳酰-AMP可以将乳酰传递到p53的K120和K139两个残基上，导致p53的乳酰化。乳酰化后的p53的液液相分离产生问题，导致其转录活性下降，无法再激活p53信号通路，也就无法抑制肿瘤增殖：

这篇文章整个故事，都是从乳酸增多开始逐步推演出来的，并不是凭空依附于某个明星分子。在每一步的论证过程中，也都是通过氨基酸位点的突变，来实现点对点的验证，避免了不必要的逻辑错误。这是真的一篇十分值得一看的文章，ps：中间那个掺入LacK的技术我是真没太明白，你们有懂的可以在评论区告诉我哈。好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话一定要读读原文哦，祝你们心明眼亮。

（ 本文为夏老师个人观点，仅讨论文章本身，对超出文章以外的内容并不多做评价，如有异意，欢迎在评论区讨论 ）

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