Cell：基因操控新时代来了！AI 设计的增强子成功在哺乳动物细胞中实现基因调控

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增强子是基因组中的一段非编码 DNA 序列，它能通过与转录因子 （TF） 结合来调控基因的表达。当两者结合后，附近的基因就会被激活并开始表达，甚至显著提升表达水平。在血液细胞分化的过程中，增强子的作用尤为关键。

例如，当造血干细胞朝红细胞分化时，需要激活与红细胞功能相关的基因，如血红蛋白基因；而当造血干细胞朝白细胞分化时，则需要激活与免疫功能相关的基因。增强子就像是细胞内部的「交通信号灯」，确保基因在正确的时间和地点被激活，从而引导细胞沿着正确的路径分化。

为了更好地借助 AI 来帮助理解和探索增强子的调控模式，研究团队对血液细胞形成过程进行了数千次实验，并收集了超过 6 万个增强子与不同转录因子的结合数据，包括两者之间的结合方向、亲和力，不同增强子序列在各类血液细胞中的活性。AI 通过这些数据来不断理解、学习增强子的调控规则，并辅助后续设计。

▲研究示意图（图片来源：参考资料 [1]）

研究发现，增强子的调节遵循着多种复杂规则：

转录因子的剂量依赖性。 当转录因子水平低时，增强子可以介导基因激活作用，而转录因子过高，则可能反过来抑制基因表达；

细胞环境的状态依赖性。 增强子与同一转录因子结合，但在不同细胞中表现出完全相反的调控作用；

组合负协同效应。 增强子单独存在可以分别激活某一基因，两两组合时反而会抑制基因的表达。

经过不同的规则训练，AI 能够预测特定细胞类型、基因表达模式所需的增强子序列。例如，研究者尝试让 AI 设计合成了一些增强子片段，它能够激活目标细胞中的荧光蛋白基因，而对其他细胞、基因表达没有影响。另外，AI 还能够设计出仅在巨核细胞、红系祖细胞中激活的增强子，或者可以在白血病细胞中引发基因沉默的增强子。

基于这些发现，研究者认为 AI 将有望在基因治疗领域大展身手，帮助相关科学家设计出仅在细胞靶标中增强或者抑制的调节元件。这将为提升基因疗法治疗效率、减少副作用铺平道路。

责任编辑丨Yong

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