Nature丨深度视觉蛋白质组学绘制遗传性肝病中的蛋白质毒性图谱

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单细胞空间蛋白质组分析发现，AAT阳性细胞与相邻阴性细胞之间存在显著的蛋白质组差异 （p<0.001） ，但相同状态的相邻细胞间蛋白质组高度相似 （相关系数>0.95） 。这种“全或无”式的响应模式表明蛋白质毒性应激主要依赖于细胞自主机制，而非通过旁分泌信号传递。进一步分析显示，AAT积累的空间分布与经典的肝小叶分区无关 （中央静脉和门静脉区域的标志物表达无显著差异） ，这颠覆了既往认为AAT积聚主要发生在门静脉周围区域的假说。

通过卷积神经网络对AAT聚集形态的量化分析，作者鉴定出两种特征性亚型：无定形聚集和球状聚集。蛋白质组特征显示，前者与活跃的UPR响应 （高表达ERO1A和Calreticulin） 相关，后者则与终末凋亡表型 （高表达TNFSF10和CRP） 密切相关。值得注意的是，在球状聚集细胞中发现EGFL7的异常高表达 （较对照组增加4.2倍） ，已知该蛋白在肝细胞癌中促进血管生成和肿瘤转移。伪时间分析进一步揭示，AAT积累遵循“代偿-失代偿-凋亡”的三阶段模式：早期以过氧化物酶体增殖为特征，中期出现ER扩张和UPR激活，晚期则表现为球状AAT聚集伴凋亡标志物表达。这种分子分期为临床预后评估提供了潜在的生物标志物体系。

综上所述， 本研究通过空间蛋白质组学与AI驱动的单细胞分析，揭示了α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）中过氧化物酶体早期激活和细胞自主性蛋白积累的关键机制，并发现TNFSF10升高与晚期病理聚集体相关，为临床干预提供了新靶点。 本研究不仅为AATD发病机制提供了新见解，更同时建立了一套用于复杂组织原位高分辨率蛋白质组分析的强大方法学体系，有望揭示多种蛋白质错误折叠疾病的分子机制，为在人类组织单细胞水平理解疾病进展树立了新标准。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08885-4

制版人： 十一

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