正文
，引起细胞膜去极化和动作电位。NGF/TRKA通路一方面直接诱导TRPV1的通道致敏和减小其通道打开的阈值，另一方面，NGF还可以调控信号转录，增加TRPV1的表达和跨膜，进一步降低伤害感受神经元动作电位产生的阈值 [5]。其它的许多传递介质也在疼痛感知中起重要作用，如神经肽P物质和降钙素基因相关肽（CGRP，靶点被开发成治疗偏头痛药物，NDA申请中）等等。
NGF，TRKA，或TRPV1的功能性缺失突变，会导致一种罕见的先天性痛觉不敏感症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA）[6，7]。即以前介绍过的的CIPA [8]。TRKA的功能缺失突变造成某些感觉和交感神经神经元亚群不能够充分分化、发育，使得受影响的个体对疼痛反应迟钝并不能出汗。这也直接表明了靶向NGF/TRKA信号通路是一个潜在的强力镇痛新靶点。
在许多病理相关慢性疼痛中，比如炎症相关反应，人们发现NGF作为一种重要介质，常常被各种免疫细胞过量表达并被分泌到血液中，引起附近的伤害感受神经元轴突生长，增加炎症区域疼痛感。
NGF
引起疼痛的机理
比如骨关节炎 (Osteoarthritis，OA)，又称为退化性关节炎，主要原因是关节的软骨退化。关节的病理性改变导致NGF的过量分泌，导致了严重的慢性关节炎相关疼痛 [3，9]。
从上面NGF/TRKA引起的疼痛信号通路可以看出，靶向NGF/TRKA通路的镇痛机制不作用于中枢，而是降低疼痛感觉向中枢的传导，达到镇痛效果。而阿片类药物是通过对中枢神经系统（包括大脑）产生作用，从而减少机体对疼痛的感觉，是一种中枢镇痛剂。二者作用机制是非常不同的。
NGF抗体的临床试验回顾，一波三折，喜迎转机
NGF的人源化抗体tanezumab最早由Rinat Neurosciences开发，与NGF结合的活性极高，
IC
50
为20pM，半衰期超过100 小时。Tanezmab推进临床后于2006年被辉瑞收购。辉瑞花重金推进临床开发，2010年在最大的慢性疼痛市场，骨关节炎上，看到令人非常鼓舞的疗效 [10]。可是伴随良好镇痛疗效地是可能引发骨坏死的副作用。FDA迅速叫停了tanezumab 的临床试验。随后所有NGF相关的抗体临床试验均被叫停（癌症疼痛除外）。调查发现由于二者之间的联系证据不足而在2013中期被解禁。
可是半年后，2013年底，Tanezumab又因为可能对外周神经的损伤副作用而临床试验再次被部分叫停。至此，辉瑞已经完成了超过11,000人的临床试验，花费巨大却屡遭挫折。由此可见，开路先锋面临的风险总是最大的。礼来此时乘虚而入，开始与辉瑞共同开发及商业化tanezumab。而其它几家还在NGF抗体一期临床开发的，包括Abbvie的ABT-110、AstraZeneca的MEDI-578等均纷纷放弃了。Amgen与JnJ的fulranumab坚持到三期，也最终放弃了。
赛道上只剩下两位选手了。即辉瑞/礼来的tanezumab和Regeneron/Teva 的facinumab。Facinumab的临床试验入组患者较少，总体来看更像是试探性的临床试验 (只要跟紧就有机会）。主角就是辉瑞的Tanezumab了。我们这里主要以Tanezumab为例介绍NFG抗体的疗效和安全性。（迄今为止的试验表明，不同的NGF抗体的临床效果是非常相似的。）
2015年，FDA再次解禁了NGF抗体的临床试验。理由是进一步的毒理分析发现，tanezumab对交感神经元的影响是可逆的，停药后症状可以迅速恢复。辉瑞/礼来继续在多个镇痛领域积累临床数据，包括骨关节炎慢性疼痛、慢性腰痛、癌症疼痛等。
终于，新任局长Scott Gottlieb领导下的FDA对强力镇痛新药需求迫切，于今年6月授予Tanezumab快速审批资格。目前看来，Tanezumab临床进度处于领先地位，正在进行的6项III期临床，其中5项将于明年（2018年）完成。Tanezumab的目前临床入组患者还有7,000多人，均是接受目前已上市止痛药无法获得足够疼痛缓解的人群。
NGF抗体的临床试验疗效及常见副作用
礼来生物药品高级副总裁Christi Shaw估计，在美国有超过2,700万骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者和超过2,300万低位腰痛（chronic lower back pain, CLBP）患者，其中有许多患者使用已上市的各类止痛药但无法获得足够的疼痛缓解。所以，临床上Tanezumab的首要目标人群就是OA和CLBP。
骨关节炎疼痛：
概念验证临床1/2期共开了4个主要的临床试验，招募了1,612人。使用的剂量主要为10、25、50、100 及 200 μg/kg。疼痛指标下降显著，平均降低45-62%，而安慰剂降低了22%。总体安全性耐受良好，主要副作用多出现在最高剂量。
接下来的三期临床根据文献报道共开了6个大型试验，共6,053人，用药改为固定剂量，主要为2.5、5、10 毫克。结果发现，tanezumab治疗数据统计上在所有剂量显著优于安慰剂，包括三个主要的观察指标（WOMAC疼痛，WOMAC身体功能和病人的综合评估）。主要副作用为末梢感觉异常（2-5％）和感觉减退（1-4%）等 [3, 11]。
Tanezumab与其它镇痛药物进行了比较，包括萘普生（naproxen）、羟考酮 (oxycodone)，Tanezumab总体评价指标显著优越。
同时，Tanezumab还检测了与其它止痛药如NSAID的合用效果。总体结果显示在镇痛方面，Tanezumab与NSAID合用并不比tanezumab单用效果更好，而副作用比例有较大提高 [11]。
腰痛：
腰痛的两个临床试验数据相对较少，共1,654人。Tanezumab 5,、10 or 20 mg剂量与安慰剂及naproxen相比，10 及20 毫克的剂量镇痛等综合疗效比安慰剂及对照组naproxen数据统计显著。但5毫克组数据不显著。显示腰痛镇痛所需的剂量要比骨关节炎高 [3]。
Tanezumab最常见的副作用为感觉异常（paresthesia）。没有发生骨坏死或需要全关节置换的事件。
内脏痛：
对间质性膀胱炎痛的验证性临床试验表明，Tanezumab的镇痛效果数据统计非常显著，同时还显著降低了紧迫性发作频率，这个是少见的治标又能治本的个例。对慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征的试验则镇痛效果统计不显著 [11]。
癌痛：
只有一个59人的小型概念性验证试验，初步结果显示不错的镇痛疗效（-30%，而安慰剂为-20%），但数据统计不显著。还需要进一步的临床疗效验证。
其它的疼痛：
包括泌尿慢性骨盆疼痛综合征 (urological chronic pelvic pain syndromes)、糖尿病性神经疼 (painful diabetic neuropathy) 等。
Tanezumab对糖尿病性周围神经痛的初步效果非常显著，但对带状疱疹后遗神经痛的效果未达统计显著。
Tanezumab
镇痛临床试验疗效小结
Tanezumab 的安全性解析、风险缓释及商业应用前景
