正文
29.99
港元）（假设将不会行使超额配股权）；及
(b)
约
15.49
美元（相当于根据代表比率计算每股相关股份约
30.15
港元）（假设将悉数行使超额配股权）。发售所得款项净额将用于
APG-2575
在中国的上市筹备和其他国家临床试验的开展、奥雷巴替尼在美国等国的临床试验推进和上市筹备、
APG-5918
等候选产品的早期临床试验等。赴美上市为公司提供了额外的融资渠道，长久解决
Biotech
公司融资难题，有助于公司管线的顺利推进。同时为海外潜在伙伴提供了市场估值，有助于促成公司未来产品在海外进行权益交易。
1.4.
耐立克商业化进程加速，有望提供稳定收入
公司首款商业化产品，适应症及上市地区逐步增加。
亚盛医药目前唯一的商业化产品耐立克（奥雷巴替尼）于
2021
年
11
月上市，是中国首个三代
BCR
-
ABL
靶向耐药
CML
治疗药物。耐立克的获批打破了中国携
T315I
突变耐药患者的治疗瓶颈。其获批也标志著亚盛医药正式步入商业化阶段。中国国内的商业开发推广工作由亚盛医药与信达生物制药共同开展。
2023
年
11
月，耐立克新适应症获批，即治疗对一代和二代
TKI
耐药和
/
或不耐受的
CML-CP
成年患者。
2024
年
12
月，新增适应症通过简易续约纳入
2024
年国家医保目录，耐立克销售额有望迎来快速增长。
2024
年
7
月，耐立克正式获中国澳门特别行政区药物监督管理局
(ISAF)
批准上市，获批的适应症分别为：治疗任何酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
耐药、并伴有
T315I
突变的慢性髓细胞白血病
(CML)
慢性期
(-CP)
和加速期
(-AP)
的成年患者，以及治疗对一代和二代
TKI
耐药及
/
或不耐受的
CML-CP
成年患者。
国内商业推广稳步推进。
截至
2024
年
6
月
30
日，耐立克在国内实现
2024
年上半年含税销售额
1.13
亿元。公司已经建立了约
100
人的商业化团队，与信达生物的团队共同覆盖
117
家经销商及约
800
家医院。截至
2024
年
6
月
30
日，全国准入医院和
DTP
药房达到
670
家，已获
20
个省
83
个城市
114
个项目的重特大疾病补充保险或惠民保报销，其中在河北省、海南省、内蒙古自治区、无锡、湖州、深圳、烟台等
20
个省级或者地市被纳入惠民保特殊药品目录，大大提高了用药可及性。同时商业化团队积极组织线上线下相结合的推广活动，显著提升耐立克在医护人员及患者中的品牌知晓度。
2024
年上半年，公司在苏州的产业化基地成功完成了奥雷巴替尼片的技术转移和
GMP
批次生产，未来该药的中国和全球临床供药将可以由亚盛医药自有的制造基地生产完成。
与国际药企达成选择权协议，全球商业化指日可待。
2024
年
6
月，亚盛制药与武田制药订立独家选择权协议，武田制药将拥有耐立克在全球范围内（不包括中国大陆地区、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾等地区）开发以及商业化的独家选择权。公司已于
2024
年
7
月收到签署独家选择权协议后的相关付款
1
亿美元。若武田制药行使选择权则亚盛将有资格获得最高约
12
亿美元的选择权行使费及额外的潜在里程碑付款，以及年销售额两位数百分比的销售分成。
2.
耐立克——国产首个第三代
BCR-ABL
抑制剂
第三代
BCR-ABL/KIT
抑制剂赛道优势明显。
耐立克是亚盛医药创立以来的首个商业化产品，从其商业化进程及后续临床研发来看，公司在第三代
BCR-ABL/KIT
抑制剂赛道表现出巨大的先发优势，是国内首个上市的第三代
BCR-ABL
抑制剂。作为公司的核心产品，目前已有两项适应症在中国上市获批，分别为治疗伴有
T315I
突变的耐药性慢性粒白血病和对一代和二代
TKI
耐药和
/
或不耐受的
CML-CP
成年患者。上述两项适应症均已被纳入
2024
年国家医保药品目录（
2025
年
1
月
1
日执行）。海外方面，耐立克已获得美国
FDA
审评快速通道及孤儿药认证资格。而海外的三期注册临床正在入组中，预计
2026
年有望在美国申报上市。这是亚盛医药创立以来的首个新药上市申请，有望成为全球第二个上市的第三代
BCR-ABL
抑制剂。
2.1.
慢性髓细胞白血病患病需长期用药，药品销售市场规模大
白血病是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病
，复杂的发病机制与生物、物理、化学、遗传和其他血液病等多因素关联。按细胞分化成熟程度和自然病程可分为急性白血病（
acute leukemia
，
AL
）和慢性白血病（
chronic leukemia
，
CL
）两类。其中，
AL
的细胞分化停滞在早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。
CL
的细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟细胞和成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程为数年。根据
受累细胞可分为淋巴细胞白血病和非淋巴细胞（髓细胞）白血病
。
中国工业经济持续发展，白血病发病率逐渐增加。
白血病的致病因素复杂且多，而对于国内人口来说老龄化加速和大规模工业发展造成的污染是近
20
年可能导致中国发病率增加的因素。根据
全球疾病负担数据库
的数据，中国白血病年龄标准化发病率从
1990
年的
7.14/
十万人增长到
2021
年的
7.21/
十万人。我国白血病发病率与亚洲其它国家相近，低于欧美国家。美国
1990
年年龄标准化发病率为
13.50/
十万人，而
2021
年则为
9.81/
十万人，发病率即便有所下降但仍然显著高于中国。目前国内的发病率分布看，
AL
多于
CL
（
4.67:1.63
），男性高于女性（
8.51:5.92
）。其中
ALL
发病率最高（
3.64/
十万），其次是
CLL
发病率为（
1.42/
十万）和
AML
发病率（
1.03/
十万），
CML
发病率为
0.21/
十万人。
CML
适应症人口虽小，但用药时间长，销售市场广阔。
虽然
CML
每年新增的患者数量少，但患者生存期长，往往在十年以上，从而导致存量的患者人群数量较大，销售市场广阔。中国市场方面国内上市的
CML
相关的
TKI
药物主要是伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼等，
2023
年销售额合计为
32.37
亿元，截至
2024
年前三季度销售额为
23.38
亿元。全球市场方面，品种方面以伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼这三款
CML
一线药物为主。而随着伊马替尼专利过期，受仿制药冲击以及达沙替尼和尼洛替尼挤压，伊马替尼销售额急剧下降。目前达沙替尼与尼洛替尼的销量仍然能够位列全球肿瘤药销售额前
30
位。
2023
年达沙替尼全球销售额为
19.3
亿美元，尼洛替尼为
18.48
亿美元。博舒替尼和帕纳替尼针对耐药或不耐受的
CML
群体，销售占比相对较小。诺华的阿思尼布则是后起之秀，销售额增速非常快，
2023
年销售额为
4.13
亿美元，同比增长
177%
。对于耐药
/
不耐受患者尤其
T315I
突变的患者，依然需要新的治疗药物。
2.2.
CML领域存在较大临床需求仍然未被满足
CML
的发病机制和致病通道相对明确。
CML
患者的发病机制为
9
号染色体（
ch9
）和
22
号染色体（
ch22
）长臂易位产生费城染色体（
Ph
），来自
ch9
上的致癌基因
ABL1
与
ch22
上的断裂点集中区（
BCR
）连接，即
t(9;22)(q34;q11)
，形成融合基因
BCR-ABL1
，融合基因经转录、翻译形成
Bcr-Abl
蛋白。
Bcr-Abl
融合蛋白异常的高酪氨酸激酶活性导致自身酪氨酸残基及许多底物蛋白磷酸化，激活
PI3K
、
Ras-
等多条信号通路，促进了细胞增殖，降低了基质粘附力并抑制了细胞凋亡，最终导致白血病。
BCR-ABL1
融合基因在
CML
病人中广泛存在。
据统计，超过
95%
的
CML
患者携带
BCR-ABL1
融合基因。
BCR-ABL1
融合基因提示了独特的诊断生物学标志和疗效监测指标，是
CML
靶向治疗的主要靶点。
CML
疗效判断标准分为血液学缓解、细胞遗传学缓解和分子生物学缓解
。
CML
治疗的初始目标为控制异常增高的白细胞（血液学缓解），缓解相关症状和体征，最终目标是达到细胞遗传学甚至分子生物学缓解，从而预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。
目前
CP-CML
的一二线治疗主要以
TKI
为主。
截至
2024
年底美国
FDA
批准了四种
TKI
用于慢性期新诊断
CML
（
CP-CML
）的一线治疗，分别是伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼和尼洛替尼。
CP-CML
一线治疗方案为一代
TKI
伊马替尼或二代
TKI
达沙替尼、尼洛替尼等。其中，伊马替尼适合低风险和心血管并发症高龄患者，达沙替尼、尼洛替尼可以更快达到细胞遗传学和分子生物学缓解，并减少疾病进展到加速期或急变期，更适合中高风险患者。二者总生存期（
OS
）没有显著差异，五年生存率高达
90%
以上，中位生存时间长达
20
年。
CP-CML
一线治疗药物疗效好，经过了长达二十年的临床验证，并且有价格相对便宜的仿制药可以用，新研发的药物进入一线难度较大，目前最新的一线治疗方案的药品为诺华开发的变构
TKI
阿思尼布（
Asciminib
），该药于
2021
年在美国获批上市。其一线
CP-CML
适应症仍然在
FDA
审评中，目前二线治疗已于
2024
年
10
月获批。
2024
年
11
月阿思尼布被纳入
NCCN
最新
CML
治疗指南，推荐其在
CP-CML
一线和二线治疗中使用。
CP-CML
二线治疗方案为二代
TKI
达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼或三代
TKI
帕纳替尼以及阿思尼布。对伊马替尼耐药或不耐受患者，使用达沙替尼或尼洛替尼治疗，对达沙替尼或尼洛替尼依然耐药或不耐受的患者，使用博舒替尼或帕纳替尼治疗。阿思尼布用于
接受过两种或多种
TKI
治疗的
CP
-
CML
患者
治疗。
用药选择还要考虑
BCR-ABL
基因突变类型。
该基因点突变是
CML
患者耐药主要原因，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼耐药
CML
患者
BCR-ABL
突变检出率分别为
50.5
％、
63.9
％和
57.3
％。该基因点突变种类较多，其中
T315I
突变检出率最高，分别占
12.3
％、
27.3
％和
34.1
％。目前帕纳替尼是第一款针对
T315I
突变有效的上市药物。然而帕纳替尼有动脉闭塞、静脉血栓塞、心力衰竭和肝毒性等严重的副作用，说明书中被加上了黑框警告。因此，针对
T315I
突变的药物依然具有迫切的临床需求。
2.3.
耐立克是BIC第三代
BCR-ABL
抑制剂，竞争格局稳定
T315I
突变耐药
产品仅两款产品竞争。
截至
2024
年
12
月，已有
6
款药物进入写入
NCCN
指南的
TKI
药物。亚盛医药的奥雷巴替尼（
HQP1351
）目前主要的直接竞争对手为诺华的阿思尼布（
Asciminib
，
ABL001
），其已经在
NCCN
的
2025 V3
版
CML
诊疗指南中被纳入对具有
T315I
突变的
CP-CML
的一线治疗方案中。而奥雷巴替尼在同一版指南中也被纳入了新治疗方案评估中。而在国内指南方面，
CSCO
在
2024
年发布的《
恶性血液病诊疗指南
》中已经推荐奥雷巴替尼作为
T315I
突变耐药等多个适应症的一线治疗方案。奥雷巴替尼（
HQP-1351
）作为第三代
TKI
药物，正在全球多地开展多项临床试验。
2024
年
2
月，代号
POLARIS-2
的临床试验获得美国
FDA
的许可，将开展奥雷巴替尼针对过往接受过治疗的慢性髓细胞白血病慢性期
(CML-CP
，伴有及并无伴有
T315I
突变）患者的注册
III
期临床试验。而诺华的阿思尼布则在
2024
年
6
月在国内向
CDE
提交上市申报。
奥雷巴替尼治疗
T315I
突变的
CP-CML
和
AP-CML
疗效显著。
奥雷巴替尼治疗
T315I
突变的
CP-CML
完全细胞遗传学反应和分子生物学反应分别达
65.9%
和
48.8%
，治疗
T315I
突变的
AP-CML
主要细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应分别达
52.2%
和
39.1%
，疗效显著，是继帕纳替尼以来全球第二款针对
T315I
有效的
TKI
药物，也是国产第一款上市的针对
T315I
突变的
TKI
药物。
奥雷巴替尼安全性好于帕纳替尼。
帕纳替尼有动脉闭塞事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭和肝毒性等严重的副作用，被
FDA
标注黑框警告。奥雷巴替尼的不良反应较少，常见的不良反应如血小板降低、贫血、白细胞减少等是
TKI
药物常见的不良反应，因此奥雷巴替尼比帕纳替尼更具市场竞争力。同时根据
2024
年
12
月公司公布的新一批的临床数据结果，奥雷巴替尼未表现出额外的安全事件，表明其具有较好的稳定性和安全性。
奥雷巴替尼作为二线
TKI
疗法治疗
CP-CML
疗效显著。
亚盛医药在
2024
年
12
月
ASH
会议公布了奥雷巴替尼作为二线
TKI
疗法治疗
CP-CML
的临床试验的数据。该临床试验的患者均对之前的一线
TKI
治疗具有非
T315I
突变抗性或不耐受性。奥雷巴替尼在所有可评估患者中的细胞学缓解率（
CCyR
）为
74.1%
，分子生物学缓解率（
MMR
）为
40.6%
。值得注意的是，在第二代
TKI
一线治疗失败的患者中，
CCyR
和
MMR
分别为
78.9%
和
43.5%
。因此，除了治疗含有
T315I
突变的
CML
患者，奥雷巴替尼还有望成为
TKI
耐药
CML
病人的二线疗法。
奥雷巴替尼对帕纳替尼
、阿思尼布耐药或无效
CML
患者依然有效
。
在
亚盛医疗的针对
接受过深度治疗
CML
的临床研究中，在
帕纳替尼
治疗失败的患者中，
奥雷巴替尼
的
CCyR
和
MMR
分别为
5
3
.6%
和
4
0
.
0
%
。
在阿思尼布治疗失败的患者中，耐立克治疗组的
CCyR
和
MMR
分别为
37.5
%
和
3
0
.
0
%
。
这表明奥雷巴替尼对于上述两种
TKI
疗法失败后的患者有积极的临床意义，
也可以
作
为其他三代
TKI
治疗失败的
CML
患者
的
挽救性治疗方案。
奥雷巴替尼的重要竞争对手阿思尼布（
Asciminib
）是诺华研发的新一代
TKI
药物。
与前面所有
TKI
靶向
Bcr-Abl
的
ATP
结合位点不同，阿思尼布靶向
Bcr-Abl
的肉豆蔻酰口袋
(STAMP)
，从而抑制
Bcr-Abl
的激酶活性。由于结合位点不同，阿思尼布对一代和二代
TKI
耐药的多个突变（包括
T315I
）均有效。针对两种以上
TKI
耐药或不耐受的
CP-CML
患者的
III
期临床试验结果表明，阿思尼布的治效显著好于博舒替尼，其中完全细胞生物学缓解率为
40.8%
（
vs 24.2%
），分子缓解率为
