正文
第一代EGFR-TKI为可逆性酪氨酸激酶抑制剂。2005年，Kobayashi等在吉非替尼获得性耐药患者中发现位于EGFR20号外显子中的790位点的苏氨酸被蛋氨酸取代，即T790M突变。T790M突变是TKI 最常见获得性耐药机制，约占50%。T790M突变导致EGFR的酪氨酸激酶结构域发生空间构象的改变，增强了EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的亲和力，阻止 Mg-ATP位点上的TKI竞争结合，减弱了吉非替尼与厄洛替尼的药物结合力，从而引起耐药。
EGFR下游通路激活
PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome ten）基因，即第10号染色体磷酸酶和张力蛋白同源缺失基因，定位于人类10号染色体q23.3，其蛋白产物可抑制 EGFR下游PI3K/AKT信号通路的激活，介导肿瘤细胞凋亡，发挥抑癌基因的作用。研究发现PTEN 基因缺失可使ERK通路异常激活，抵抗NSCLC细胞凋亡，导致EGFR-TKI获得性耐药。
EGFR 旁路激活
MET 扩增是第二常见（约占5%~20%）的获得性耐药机制。MET基因扩增可通过与ErbB3的相互作用来激活PI3K/AKT途径，引发对EGFR-TKI的耐药。 Bean等发现，对EGFR-TKI获得性耐药的 EGFR突变肺腺癌患者中，约有21%存在MET扩增，其中约40％同时有EGFR T790M突变和MET扩增，且高通量基因组扫描提示两者的发生是相互独立的。 然而，Suda等对EGFR T790M 突变和MET扩增在获得性耐药机制中的相关关系进行分析，表明两者的发生是互补关系。 因此，关于 EGFRT790M 突变与 MET 扩增的关系有待进一步探讨。
Her-2 扩增也是第一代 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一，有报道，在PC9、HCC827和H3255 细胞系， 敲除 Her-2 基因可增加阿法替尼的药物敏感性。对吉非替尼或厄洛替尼治疗后发生耐药的肺腺癌组织进行 FISH 检测分析，发现 12%（3/26)的耐药病例中出现 Her-2 扩增，而未经吉非替尼或厄洛替尼治疗的 Her-2 扩增出现率仅为 1%(1/99)。因此可见，Her-2 扩增是第一代 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一。
上皮间质转化
上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指在多种因素刺激下，细胞由上皮表型向间质表型转化的一种现象，以钙黏蛋白、连环蛋白等上皮型标志蛋白的减少或缺失以及波形蛋白、纤维黏连蛋白等间质型标志蛋白表达增多为主要特征。Yauch 等研究发现，无论是突变型还是野生型NSCLC细胞，E-钙黏蛋白的高表达可提高 NSCLC细胞对EGFR-TKI 的敏感性。Uramoto 等临床研究发现，所有EGFR突变型对吉非替尼治疗敏感的肺腺癌患者均为上皮标志分子蛋白表达阳性，44%的吉非替尼治疗后耐药患者出现上皮标志蛋白表达减少及间质标志蛋白表达增多。表明EMT可能与NSCLC对EGFR-TKI产生获得性耐药密切相关。
