正文
PDC开发案例：
靶向SORT1的肿瘤学PDC产品
Sortilin (SORT1)
是一种跨膜糖蛋白，属于血管蛋白分类
10
蛋白
(Vp
s10p)
家族，
是展示
PDC
开发前景的有效靶点。
SORT1
通常将蛋白质运输到细胞膜上，并通过内体
/
溶酶体途径快速内化。
SORT1
在许多实体肿瘤中高度表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌
，并且与癌症的肿瘤发生、耐药性、进展、晚期疾病、预后不良和生存率降低有关。与正常细胞相比，它在癌细胞中的表达更高，这赋予了其成为
PDC
开发靶点的特性。
靶向
SORT1
的
PDC
疗法利用
SORT1
的天然内化功能，促进细胞毒性有效载荷快速内化并直接输送到癌细胞中，同时限制循环中的多肽裂解以及脱靶毒性。
SORT1
天然具有快速内化其配体的功能，比如程序性蛋白（
progranulin
）和神经降压素（
neurotensin
），这有助于“师法自然”地设计
SORT1
的配体多肽作为
PDC
的多肽载体，将与其结合的
PDC
快速内化至细胞内部（
图
1
）。通过这种机制，
PDC
可以高效递送细胞毒性药物直接进入癌细胞，增加疗效并减少药物在健康组织中的影响。而这种快速内化，也减少了配体在循环系统中的降解时间，进而限制了非靶向毒性的发生。
Theratechnologies
已经依靠这个平台开发了针对结直肠癌的
PDC
药物候选物，使用靶向
sortilin
的多肽配体，并且偶联
camptothecin
小分子载荷，在临床前研究中取得了不错的结果。
在针对多种肿瘤的
I
期临床试验中，超过
50
名晚期实体瘤患者接受了
PDC
候选药
sudocetaxel zendusortide（TH1902）
的治疗。在
2024
年美国临床肿瘤学会（
ASCO）
年会上提交的最新分析表明，
sudocetaxel zendusortide
可诱导持久的疾病稳定（长达
45
周），并且可持续到治疗结束后。
TH1902
具有不同于其他癌症治疗方法的独特多模式作用机制，即使在“冷”肿瘤模型中也能诱导免疫细胞浸润、抑制血管生成拟态、靶向化疗耐药癌症干细胞、激活
cGAS/STING
免疫通路等作用。
I
期试验的最新部分目前正在晚期卵巢癌患者中进行。
图
1
.
靶向
Sortilin
的
PDC
肿瘤学产品作用机制示意图，来源：
Endpoints News
最广泛使用的
HIV
入侵抑制剂是
Enfuvirtide
（
T-20
）
，
它是一种仿生肽
，
用于防止包膜蛋白的后融合构象形成。然而，
T-20
的血浆半衰期短且易出现耐药突变，限制了其临床应用。新一代
PDCs
的开发
为了克服了
T-20
的稳定性和耐药性问题。其中最有效的
