ADC浪潮下，多肽药物偶联物（PDC）开发几何？

药时代 · 公众号 · · 2025-05-21 19:14

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PDC开发案例：

靶向SORT1的肿瘤学PDC产品

Sortilin (SORT1) 是一种跨膜糖蛋白，属于血管蛋白分类 10 蛋白 (Vp s10p) 家族，是展示 PDC 开发前景的有效靶点。 SORT1 通常将蛋白质运输到细胞膜上，并通过内体 / 溶酶体途径快速内化。 SORT1 在许多实体肿瘤中高度表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌，并且与癌症的肿瘤发生、耐药性、进展、晚期疾病、预后不良和生存率降低有关。与正常细胞相比，它在癌细胞中的表达更高，这赋予了其成为 PDC 开发靶点的特性。

靶向 SORT1 的 PDC 疗法利用 SORT1 的天然内化功能，促进细胞毒性有效载荷快速内化并直接输送到癌细胞中，同时限制循环中的多肽裂解以及脱靶毒性。 SORT1 天然具有快速内化其配体的功能，比如程序性蛋白（ progranulin ）和神经降压素（ neurotensin ），这有助于“师法自然”地设计 SORT1 的配体多肽作为 PDC 的多肽载体，将与其结合的 PDC 快速内化至细胞内部（图 1 ）。通过这种机制， PDC 可以高效递送细胞毒性药物直接进入癌细胞，增加疗效并减少药物在健康组织中的影响。而这种快速内化，也减少了配体在循环系统中的降解时间，进而限制了非靶向毒性的发生。 Theratechnologies 已经依靠这个平台开发了针对结直肠癌的 PDC 药物候选物，使用靶向 sortilin 的多肽配体，并且偶联 camptothecin 小分子载荷，在临床前研究中取得了不错的结果。

在针对多种肿瘤的 I 期临床试验中，超过 50 名晚期实体瘤患者接受了 PDC 候选药 sudocetaxel zendusortide（TH1902）的治疗。在 2024 年美国临床肿瘤学会（ ASCO）年会上提交的最新分析表明， sudocetaxel zendusortide 可诱导持久的疾病稳定（长达 45 周），并且可持续到治疗结束后。 TH1902 具有不同于其他癌症治疗方法的独特多模式作用机制，即使在“冷”肿瘤模型中也能诱导免疫细胞浸润、抑制血管生成拟态、靶向化疗耐药癌症干细胞、激活 cGAS/STING 免疫通路等作用。 I 期试验的最新部分目前正在晚期卵巢癌患者中进行。