正文
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=0.005）。而本次主要报道了次要研究终点OS的最终分析结果。中位随访13.6个月后，三组分别发生24例、28例和30例死亡。三组的中位OS分别为：未达到 vs 11.9个月 vs 10.3个月。与研究者选择的方案相比，Sotorasib 960 mg联合帕尼单抗组和Sotorasib 240 mg联合帕尼单抗组的OS风险比[HR（95% CI）分别为0.70（95% CI：0.41~1.18；双侧
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=0.20）]和0.83（95% CI：0.49~1.39；双侧
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=0.50）。尽管研究者选择方案组的后续治疗比例（61.1%）高于sotorasib-帕尼单抗两个联合治疗组（43.4%和50.9%），但在调整后续药物（如KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂）的影响后，总生存期（OS）趋势仍保持相似。该研究的统计学效能不足以检测OS的显著性差异，原因可能包括：该患者群体属于罕见基因类型，样本量较小；此外，研究还允许在主要分析后进行交叉治疗，对照组中有27.8%的患者在试验外接受了KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂的治疗，这可能导致OS结果的混杂，进一步干扰OS的统计分析结果。更新的ORR三组分别为30.2%（95% CI，18.3~44.3）、7.5%（95% CI，2.1~18.2）和1.9%（95% CI，0.0~9.9）；数值略高于此前报告的数据（26.4% vs 5.7% vs 0%）。总之，本研究提出的这种“双靶”联合治疗方案在延长PFS和提高ORR方面显示出了显著的效果，为这一难治性患者群体提供了新的治疗选择，但OS的获益还需进一步扩大样本量的随机对照临床研究进行验证。
此外，KRAS的突变体种类繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等。G12C是KRAS的拓荒者。 据不完全统计，目前全球约70个以KRAS为靶点的在研项目，药物类型包括小分子抑制剂、癌症疫苗、RNAi疗法、T细胞疗法、PROTAC疗法等。除了药物的研发以为，联合治疗方案的探索也是重要的研究方向。
胃肠道肿瘤中新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞：一项Ⅱ 期试验
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未经过筛选的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继疗法在转移性黑色素瘤患者中显示出有意义的临床反应，但在胃肠道上皮源性癌症中却未能实现。在一项不断优化的单臂 Ⅱ 期试验设计中，研究人员采用淋巴耗竭性化疗联合大剂量白细胞介素-2的方案，从91例难治性、pMMR型的转移性胃肠道癌患者中提取TIL，并将其回输至患者体内（正在进行的试验中的三个队列）。本研究的主要终点是使用基于RECIST 1.0测量的客观反应率；安全性是描述性次要终点。在预试验阶段，18例患者接受大量未筛选的TIL没有观察到临床反应；然而，当对 TILs 进行筛选并选择新抗原识别（SEL-TIL）时，在39例患者中观察到3例缓解（7.7%；95% CI：2.7%~20.3%）。基于回输的TIL中高水平的程序性细胞死亡蛋白1，将帕博利珠单抗添加到治疗方案中（SEL-TIL+P），在34例患者中观察到8例客观反应（23.5%；95% CI，12.4%~40.0%）（图2）。所有患者都经历了化疗引起的短暂严重血液学毒性。7例（10%）患者需要重症监护支持。对SEL-TIL和SEL-TIL+P治疗组的实验室和临床反应相关因素进行了探索性分析。缓解与靶向识别的新抗原数量增加以及回输的CD4 +新抗原反应性TILs数量增加相关。目前的策略（SEL-TIL + P）在结直肠癌患者中已超出试验设计的预期参数，扩展阶段正在入组中。这些结果可能为传统上预计对免疫治疗无应答的人群提供一种基于细胞的治疗选择。ClinicalTrials注册号：NCT01174121。
图2：治疗的临床活性：a. SEL-TIL治疗后基于RECIST 1.0评估的靶病灶变化；b. SEL-TIL+P治疗后基于 RECIST 1.0 评估的靶病灶变化; c. SEL-TIL或SEL-TIL+P治疗的总生存期（泳池图）
王辛教授：
TIL疗法，全称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法；是从患者自身的肿瘤组织中，采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增、培养，再回输到患者体内的一种新型抗肿瘤治疗方法。
目前TIL细胞治疗已经在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌等多种肿瘤中显示出了良好的疗效。由于TIL细胞自身具有肿瘤特异性、细胞多样性和个性化等优势，细胞在回输到患者体内后，能够精准地迁移到肿瘤部位，并在肿瘤组织中持续增殖和发挥作用。
近期美国国家癌症研究所（NCI）的研究团队在
Nature
子刊
Nature Medicine
上发表了一项重磅研究成果。这项研究由人类癌症免疫学先驱、TIL疗法的奠基者Steven A. Rosenberg教授领衔进行，聚焦于针对TIL疗法在胃肠道肿瘤中的治疗效果。
这项研究共纳入了91例难治性、pMMR型的多线治疗失败后的转移性胃肠道癌患者。前期探索性研究结果表明，18位患者接受未筛选的TIL没有观察到临床反应；之后研究人员将治疗策略调整为：将患者分为两个治疗组，选择性TIL治疗组（39例），选择性TIL疗法联合PD-1单抗（帕博利珠单抗）治疗组（34例）。研究发现，73例患者中有11例（15.1%）出现部分缓解（PR）。其中，选择性TIL+PD-1单抗组的疗效更好，PR率为23.5%（8例）。上述客观反应出现在胆管癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌患者中。反应持续时间在选择性TILs组分别为8、24和70+月；在选择性TIL+PD-1单抗组分别为4、7、7、8、10、11、17+和42月。SAE发生率为30%。
从全球发表趋势来看，TIL研究的发展经历了几个明显的阶段。在1975年至1987年，TIL研究处于起步阶段，发展较为缓慢。从1988年到2014年，TIL研究进入了稳步增长阶段，研究成果不断增多。到了2015年，TIL研究迎来了重要的转折点，论文发表数量呈现出爆发式增长，这种增长趋势一直持续到2021年，达到一个高峰 。这与免疫疗法，尤其是PD - 1/PD - L1免疫检查点抑制剂的蓬勃发展密切相关，为TIL研究注入了强大的动力 。
