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ADC到底是什么？（二十一）Castalia打靶场

美中药源 · 公众号 · 药品 · 2025-02-14 08:14

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ADC即使100%在肿瘤释放了毒素也不一定就能高效完成肿瘤杀伤，因为毒素未必有足够耐心、可能在完成杀伤前外溢到正常组织和血液中。药物杀伤肿瘤是个生物过程，要与肿瘤细胞的反杀伤机制如DNA修复打持久战。但毒素外溢是个物理过程，速度要快很多。所以ADC不是射向肿瘤的一枪致命子弹，更像是一支且战且退的小分队、离开肿瘤也会对正常组织犯下一些战争罪。极端情况肿瘤组织成为一个ADC毒素的卸载车间，毒素卸载后脚没沾地就回到血液、导致肿瘤自由毒素AUC无显著提升。

更特异的抗体、更高水平抗原并不能解决所有这些问题。一个改进的可能是用不需激活就可以起效的毒素、更充分利用抗体与抗原的结合，射程较远的核素是个明显的选择。ADC虽然设计是前药，但不一定非得毒素与抗体分离才能起效、GLP1激动剂与Fc融合后仍然保持活性，靶向微管的毒素如果链接方式不影响活性或许不用在溶酶体排队就可以开始杀伤。不可逆抑制剂或长koff配体只要与靶点短暂结合就可以产生持久效应，如同降龙十八掌一招就让敌人遭受内伤、不用反复出拳敌人也难逃一死。