正文
分析了2010至2014年NDA速释制剂申请，主要是BCS2和4类。当漏槽条件无法覆盖所有规格时，这两类更可能具有规格依赖性溶出曲线。同时，即使所有规格可以覆盖漏槽条件，BCS2 和4类药物的规格依赖性溶出曲线可以表明处方工艺的不同。
如此，从NDA申请资料中搜集的信息包括BCS分类、pH溶解度曲线、处方信息（组成相似或不相似）、已批准的溶出方法和可接受标准、多个介质中的溶出行为和相关的生物药剂学问题（比如BE豁免）及其审评处理方式。约10%的NDA申请具有规格依赖性溶出曲线。相关的FDA审评细则是本文的基础，用于：
（1）单个（多个规格一个溶出方法）和规格依赖性溶出曲线（不同规格具有不同溶出曲线）的质量控制，
（2）单个和规格依赖性溶出曲线标准的设定，
（3）申请BE豁免时，规格依赖性溶出曲线的比较。
共筛选出5种速释片剂（BCS2类），具有规格依赖性溶出曲线。另一个2015年批准的片剂也被列入。这6种药物的生物药剂学信息和BE豁免的处理方法见表1。
a.除有说明外，所有规格均有规格依赖性溶出曲线
b.除所列方法外，根据FDABA/BE指导原则所需的其他资料也进行了补充
c.水平溶出曲线对比至同规格制剂之间的对比
d.间接BE指BE所用数据不是直接得到的（比如，PK实验数据）
e.垂直溶出曲线对比指不同规格之间的对比
f.指一个溶出杯中放多个剂量单位
g.指采用分类法进行一个溶出杯中放多个剂量单位的溶出曲线对比
h.该复方制剂中，A化合物为IR，B化合物为ER
i. BE分类法是基于BE数据证明中间规格的相同性和剂量成比例
结果表明：
规格依赖性溶出曲线包括单分子制剂和复方制剂（FDC）。除了一个FDC包含bCS3类药物，其他均为BCS2类。规格依赖性的溶出曲线要么是质控曲线，要么是其他介质的溶出曲线。后一种情况的药物溶解度具有pH依赖性，所有规格的质控曲线均满足漏槽条件。对于处方组成比例相似的药品，规格依赖性溶出曲线可能是由于多个因素，比如溶出介质的漏槽条件不同（介质pH、体积、离子强度等）和工艺不同（硬度）。
对于处方组成比例不相似的药品，处方不同也是原因之一。在多种介质中满足漏槽条件，依然有规格依赖性溶出曲线时，其原因要么是生产工艺（处方组成呈比例，表1中的产品2和3），要么是处方不同（处方不成比例，表1中产品6）。一些品种是因为溶解度具有pH依赖性，在某些介质中不满足漏槽条件（表1中的1、4、5）。尽管这些品种都存在规格依赖性溶出曲线，但是没有根据规格制定可接受标准。
除了产品3，其他产品的所有规格均为同一个可接受标准。表1中列出了用传统的溶出曲线对比不合适的品种。因为这些产品的不同规格之间的溶出曲线很可能不相似，从而指向体内可能缺乏相似性，可能导致不正确的结论：即体内研究是必要的。对于NDA的BE豁免是一个挑战。为了简洁起见，我们详细阐述了2个例子。
案例1：用于申请BE豁免的水平溶出曲线比较
表1中，产品1为BCS2类，溶解度有pH依赖性。获批的4个规格处方组成呈比例。用于临床实验的产品和商业化的产品生产工艺发生变更，要求开展BE以支持变更。最大规格开展BE实验，中间两个规格溶出曲线与最大规格相比较。但是最小规格的溶出曲线（图1）与其他规格不相似，比较结果不支持BE豁免。质控曲线无规格依赖性，4个规格同一个可接受标准。进一步研究发现，导致该产品规格依赖性溶出曲线的原因可能是漏槽条件的差异。在非质控介质（pH4.5、6.8）中，最低规格和最高规格完全溶解所需的介质体积相差8倍。
