《自然》：破解肠癌年轻化之谜！UCSD团队发现，生命早期接触大肠杆菌素的致突变细菌可能导致早发性结直...

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研究发表在《自然》杂志上。

在过去二十年里，全球早发性结直肠癌（即50岁以下成年人中的结直肠癌）发病率显著上升，这一现象在美国、澳大利亚、加拿大、日本等多个国家出现。当前流行病学研究识别的结直肠癌风险因素，尤其是早发性结直肠癌的风险因素，并不能够完全解释近年来早发性结直肠癌的上升趋势。

以往对结直肠癌的全基因组测序研究大多集中于北美和欧洲，且早发病例样本有限。本次研究病例来自结直肠癌中等发病率（ASR 13-20/10万人）和发病率较高（ASR＞24/10万人）的11个国家，共包括981例结直肠癌病例，其中132例为早发病例，所有肿瘤样本及匹配的正常组织样本均进行全基因组测序。

根据体细胞突变负荷及其特征，将981例结直肠癌分为两种亚型，DNA错配修复功能正常的微卫星稳定型（MSS）和DNA错配修复功能缺陷的微卫星不稳定型（MSI）。MSS样本比例为81.8%，单碱基替换（SBS）和小型插入缺失突变（ID）负荷较低，大规模基因组改变比例较高（中位数为53.5%）。MSI样本比例为15.6%，SBS和ID负荷显著升高，基因组结构改变较少（中位数为7.0%），多见于近端结肠，且在早发病例中更常见。

为了避免修复缺陷干扰突变谱分析，研究重点聚焦于MSS病例，其中包括97例早发病例。研究人员共提取出42种新生突变特征（16种SBS，10种ID，4种双碱基替换[DBS]，6种拷贝数变异[CN]，6种结构变异[SV]），其中大部分与已知的突变特征相似，代表了常见的突变过程。

不同国家的突变特征存在地理差异。阿根廷的SBS89、DBS8，以及新发现的ID_J突变特征频率较高，哥伦比亚的SBS94、SBS_F和DBS6频率较高。

在控制性别、国家、肿瘤部位等变量后，与colibactin相关的突变特征（如SBS88和ID18）、生物钟相关特征（如SBS1）以及新发现的SBS_H与结直肠癌的发病率呈正相关，新发现的CN_F与结直肠癌的发病率呈负相关。colibactin相关的突变特征在结直肠癌早发病例较多的国家中也表现出较高的频率。

colibactin是含聚酮合酶（pks）基因岛的大肠杆菌产生的基因毒素。分析显示，早发性结直肠癌富集了由colibactin引起的突变特征。 SBS88和ID18在50岁以下的结直肠癌患者中更常见，分别是50岁以上患者的2.5倍和4倍，40岁以下的结直肠癌患者中SBS88和ID18是70岁以上患者的3.3倍

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