《细胞》：又强又准的引路人！南加大团队设计出由超声控制的，杀伤力更强、脱靶更少的新型CAR-T细胞疗...

奇点网 · 公众号 · 医学 · 2025-04-03 18:03

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一图总结论文成果

之所以要用超声控制CAR-T疗法，目的还是要帮助它们突破治疗实体瘤时的困境，比如CAR-T细胞耗竭过快、输注到患者体内后持久力有限以及脱靶毒性等等，看起来和超声风马牛不相及是吧？但这正是EchoBack-CAR T设计思路的巧妙之处：先要找到一种对热刺激极度敏感、类似热休克元件（HSEs）的DNA启动子，并将其导入CAR-T细胞，然后再用超声波控制启动子激活，这样就能精准上调CAR-T细胞的CAR信号通路表达。

此前在2021年，开展本次研究的南加州大学团队就报告过以上述原理，使用超声波诱导CAR-T细胞表达CAR的研究成果[2]，这回则是进一步优化了方法和流程，首先是筛选出更优的热敏感启动子，它是基于人类Hsp70.1启动子优化改造而来，且经过7次重复扩增（7HH），解决了单个HSE无法诱导分子较大的CAR充分表达的问题；只需43℃下热激活5分钟或45℃下激活1.5分钟，该启动子就能使T细胞的CAR表达上调4.32/5.88倍。

热敏感启动子筛选流程

而为进一步增强CAR-T疗法在体内的持久性，即尽量抵消接触抗原后CAR表达下调造成的不利影响，研究者们专门为EchoBack-CAR T细胞引入了特殊的正反馈回路，即将T细胞在肿瘤接触后产生的多种内源性信号，如NFAT-NF-κB、CRE-SRE介导的MAPK和cAMP信号，以及YB-TATA启动子元件都整合到启动子结构中，这使得在与癌细胞共培养时，CAR在T细胞表面的表达可持续超过3天，远超正常水平的1天，也就不怕CAR下调了。