正文
CD24/Siglec-10
CD24，也称为热稳定抗原，是一种高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇锚定，可与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10（
Siglec-10
）相互作用，以减少感染或肝损伤引起的先天免疫介导的有害炎症。
肿瘤细胞高表达CD24，而TAM高表达Siglec-10。与CD24结合后，Siglec-10的ITIM可招募并激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，从而阻断巨噬细胞吞噬所需的细胞骨架重排，触发抑制性信号转导级联。
“不要吃我”发出CD47、β2M和CD24信号，所有这些信号都涉及基于ITIM的巨噬细胞信号，导致巨噬细胞耐药癌细胞亚群的免疫选择，使肿瘤细胞逃避巨噬细胞的监视和清除。因此，掌握肿瘤细胞表达抗吞噬信号的机制可以更好地预测治疗效果以及靶向治疗。
-
03
-
二、
巨噬细胞参与免疫逃避的机制
巨噬细胞参与形成抑制性髓系微环境
TME中的各种介质参与调节MDSC和单核细胞的募集，并通过不同的信号通路极化巨噬细胞，从而促进免疫抑制髓系微环境的形成。
此外，巨噬细胞、MDSC和树突状细胞之间的串扰进一步形成免疫抑制髓系微环境。卵巢癌细胞高表达CD39和CD73，有助于催化细胞外ATP转化为腺苷，腺苷可以招募单核细胞并诱导它们分化为分泌IL-10的TAM。TAM表达CD39和CD73，进一步增加MDSC和TAM的浸润，从而形成一种自我放大机制，促进局部免疫逃逸。
肿瘤相关中性粒细胞（
TAN
）也是免疫抑制髓系微环境的重要组成部分。与巨噬细胞一样，中性粒细胞可以被描述为两个亚群，N1和N2，N1表现出抗肿瘤活性，N2被认为能促进肿瘤转移。在乳腺癌模型中，TAMs分泌的IL-1β诱导γδT细胞释放IL-17以调节G-CSF的释放并促进中性粒细胞的募集以刺激转移，表明TANs在肿瘤进展中与TAMs密切相关。然而，TAN和TAM在肿瘤发生和免疫逃逸中的特异性相互作用机制尚不清楚。
巨噬细胞影响Th细胞
巨噬细胞和辅助性T细胞之间存在相互调节作用。巨噬细胞依赖TGF-β和IL-10将Th1细胞转化为Th2细胞，以逆转CD8+细胞毒性T细胞和CD4+Th1细胞的抗肿瘤作用，这被认为是一种肿瘤免疫逃逸机制。
而Th细胞通过改变巨噬细胞的极化方向影响肿瘤TME。Th1细胞分泌IFN-γ以诱导M1极化，而Th2细胞可分泌IL-4、IL-5和IL-10以促进M2巨噬细胞的生成。此外，Treg表型和功能对免疫抑制性TME发挥重要作用。最近的研究表明，巨噬细胞可以通过各种途径影响Treg的增殖、迁移和功能。首先，TAMs可分泌IL-23，促进Treg的增殖以及IL-10和TGF-β的表达，抑制CTL杀伤肿瘤细胞；其次，巨噬细胞过度表达CCL1，即Treg上表达的CCR8的配体，以吸引Treg进入肿瘤区域；类似地，巨噬细胞分泌CCL22以诱导Treg迁移到卵巢癌的肿瘤区域，抑制T细胞免疫并促进肿瘤生长。
巨噬细胞与CAF 的相互作用
CAF是TME中最丰富的基质细胞，可释放大量细胞因子，合成和重塑细胞外基质，形成促瘤纤维微环境。CAF可分泌IL-6、M-CSF、MCP-1和基质细胞衍生因子-1，以促进巨噬细胞的浸润和分化。而M2可分泌TGF-β，以促进内皮细胞向间质细胞的转化，并增加CAF的反应性，从而增强癌细胞的侵袭性。
巨噬细胞通过PD-1/PD-L1轴介导免疫逃逸
TAMs调节肿瘤细胞上PD-L1和CD8+T细胞上PD-1的表达。PD-L1在多种肿瘤组织中高表达，可被TAM衍生的TNF-α上调，并与肿瘤基质中的巨噬细胞浸润呈正相关。在TME中，PD-L1在TAMs上的表达也受到许多因素的影响。IL-27/STAT3轴在淋巴瘤浸润巨噬细胞中诱导PD-L1/2过表达。Progranulin可以通过STAT3途径上调TAMs上的PD-L1，从而促进乳腺癌的免疫逃避。
同时，PD-1/PD-L1轴对巨噬细胞功能有着深刻的影响。TAMs上PD-1表达的增加可抑制其吞噬作用，并在结构上作用于mTOR途径，对巨噬细胞的增殖和活化起负调节作用。因此，PD-1/PD-L1阻断也可直接影响巨噬细胞。
PD-1/PD-L1阻断剂可促进巨噬细胞的促炎极化，增强效应T细胞的活性，并与其他免疫检查点抑制剂合作限制肿瘤扩散。除了PD-1/PD-L1轴外，一些实验结果表明TAM还可以与其他免疫检查点（
如CTLA/CD86轴和TIM3/galectin-9轴
）一起诱导免疫逃逸，但仍缺乏确切的证据。巨噬细胞与这些免疫检查点在免疫逃逸中的相互作用值得进一步研究。
巨噬细胞有助于形成免疫无反应部位
免疫无应答是肿瘤组织逃避免疫监视的重要原因，巨噬细胞可能通过以下机制参与肿瘤组织的免疫豁免。首先，巨噬细胞可以通过聚集CAF到肿瘤区域，CAF沉积纤维胶原、透明质酸、纤维连接蛋白和其他物质，并分泌赖氨酰氧化酶刺激I型胶原交联，从而形成物理屏障。
其次，与肿瘤细胞类似，诱导的TAM可表达Fas-L并释放活性可溶性Fas-L，诱导Fas+淋巴细胞凋亡，而CAF可通过MHC-1抗原交叉呈递上调Fas-L和PD-L2，抑制CD8+T细胞的活性，从而形成缺乏淋巴细胞浸润的TME。
此外，肿瘤细胞分泌的透明质酸可与巨噬细胞表面的TLR4结合，诱导TAM迁移至肿瘤相关区域，并通过miR935抑制C/EBPβ的表达，促进巨噬细胞向M2表型的分化，从而促进恶性肿瘤细胞逃避免疫监视并“冷却”免疫反应。
