《癌细胞》：中国科学家首次划分不成熟三级淋巴结构，并揭示其发育偏离的核心，提供了增强抗肿瘤免疫的新策...

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论文于近日发表在 《癌细胞》期刊。

论文首页截图

为了全面解析TLS的组成和功能状态，研究者首先采用Stereo-seq空间转录组技术，对22例未经治疗的HCC患者和7例接受新辅助免疫治疗的HCC患者的肿瘤组织进行高精度测序。通过整合H&E染色和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，他们成功在肿瘤组织中识别出838个TLS结构，并 根据B细胞的发育轨迹将其分为成熟TLS、趋向成熟型TLS（conforming TLS）和偏离成熟型TLS（deviating TLS） 。

成熟TLS的特征是富含生发中心B细胞（GC-B），并表达关键调控分子如CXCL13、AICDA，这些分子对B细胞活化和抗体产生至关重要。 趋向成熟型TLS在基因表达、细胞互作和免疫应答方面更接近成熟TLS；而偏离成熟型TLS则是“路走歪”了，虽然同样含有初始B细胞和GC-B细胞，但其转录谱显示，它们无法正常分化为功能性B细胞 。

为了探究偏离成熟型TLS“走歪路”的原因，研究团队对B细胞的发育轨迹进行了深入分析。通过比较成熟TLS和偏离成熟型TLS中的初始B细胞和GC-B细胞，他们发现 偏离成熟型TLS的B细胞色氨酸代谢异常活跃，高表达色氨酸代谢的关键酶TDO2、IDO1，而成熟TLS的B细胞则主要富集B细胞受体信号和生发中心形成相关通路 。

对TLS进行识别和表征

进一步的空间分析显示， 肿瘤细胞是色氨酸代谢异常的主要来源 。在偏离成熟型TLS周围， 肿瘤细胞显著高表达TDO2，并导致其微环境中色氨酸代谢产物犬尿氨酸积累 。这种代谢重编程不仅抑制B细胞的正常分化，还可能通过激活芳烃受体（AhR）等免疫抑制通路，削弱TLS的抗肿瘤功能。

以上结果说明，肿瘤细胞在偏离成熟型TLS附近的代谢活性较强，可能是导致TLS发育受阻的关键因素。

于是，研究团队在HCC小鼠模型中进行实验，以验证色氨酸代谢对TLS成熟的调控作用。结果显示，高色氨酸饮食会抑制荷瘤小鼠TLS的成熟，促进肿瘤进展；而低色氨酸饮食或TDO2抑制剂（LM10）处理则显著增加成熟TLS的比例，小鼠肿瘤体积更小、生存期更长。 机制上来看，色氨酸限制减少了犬尿氨酸的积累，从而解除其对B细胞分化的抑制，并促进生发中心形成和抗体产生

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