正文
鬼臼毒素(podophyllotoxin，1) 又称鬼臼素、
鬼臼毒、鬼臼脂素，是从鬼臼属植物Dysosma 中分离得到的一种芳基萘类木脂素内酯，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种生物活性，其中抗肿瘤活性最为显著。但是1 对胃肠道有严重不良反应，不适于直接在临床上使用。从上世纪50 年代开始，研究人员对1 进行了大量结构修饰工作，其衍生物依托泊苷(etoposide，VP-16，2) 和替尼泊苷(teniposide，VM-26，3) 已成功上市，成为临床抗肿瘤一线治疗药物，但是仍然存在严重的不良反应，如易产生胃肠紊乱和骨髓抑制等。经过不懈努力，陆续发现了一些具有更佳药理学和药代动力学性质的新型1 衍生物，如NPF(4)、GL331(5) 和NK611(6) 等( 图1)。近年来，随着分子肿瘤学、分子药理学对肿瘤
本质的逐步阐明，人们在1 及其衍生物的抗肿瘤机
制、结构修饰及构效关系(SAR) 研究等方面取得了很大的进展。本文将从1 的抗肿瘤作用机制、各环的结构修饰和构效关系3 个方面进行综述。
1 1 衍生物抗肿瘤机制
1 衍生物具有高抗肿瘤活性，已受到越来越多
的关注。对该类化合物抗肿瘤机制的阐明有利于对其进一步开展结构优化和发现新型先导化合物。现有研究表明，1 及其衍生物具有多种抗肿瘤作用机制，主要有抑制微管蛋白聚合、抑制拓扑异构酶Ⅱ活性、自由基机制等。
1.1 抑制微管蛋白聚合
1 及其衍生物可以与微管蛋白结合，抑制微管
聚合，进而导致染色体在复制以后不能分离，细胞分裂停止在G2/M 期，使肿瘤细胞的分裂难以正常进行，继而发挥抗肿瘤的作用[1]。
1.2 抑制拓扑异构酶Ⅱ活性
抑制拓扑异构酶Ⅱ活性可以阻止肿瘤细胞快
速生长增殖，进而杀死肿瘤细胞。现今，拓扑异构酶Ⅱ已成为多种抗肿瘤药物的作用靶点[2]。研究发现2 是作用于细胞核中的拓扑异构酶Ⅱ从而引起DNA 的变化，继而发挥抗肿瘤作用。2 主要以共价键的形式与DNA 和拓扑异构酶Ⅱ形成稳定的“药物-DNA- 拓扑异构酶Ⅱ”三元复合物，使DNA 在复制过程中发生异常重组，抑制DNA 连接活性，使
