Gut：高蛋白饮食“压垮”癌细胞！中山大学团队发现，高蛋白饮食可通过抑制AKT通路发挥抗癌作用

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期刊发表的研究成果就显示，高蛋白饮食可有效抑制肿瘤生长并增敏现有化疗，该效应依赖于mTORC1-S6K1轴的激活：作为mTORC下游的重要效应子，S6K1可直接磷酸化AKT激酶的T72位点以抑制其活性，并诱导AKT聚合及随后由E3连接酶TRAF5介导的泛素化降解，由此全面抑制癌细胞的增殖等关键能力，为高蛋白饮食配合现有抗癌治疗使用，乃至助力破解化疗耐药提供了最新依据。

从营养物质代谢的角度而言，高蛋白饮食经代谢后产生的氨基酸，才会对癌细胞产生直接影响，而mTORC-S6K1轴就负责感知氨基酸信号并介导后续影响，且既往研究已经发现，S6K1介导的AKT磷酸化可能会削弱AKT的促癌作用[2]。本次研究就以此为切入点，首先在肝癌和乳腺癌小鼠模型中评估高蛋白饮食是否能抑癌和配合化疗，以及AKT是否参与其中。

实验显示，高蛋白饮食可较普通饮食显著抑制肿瘤生长，并增强化疗药物 （如卡铂、5-FU、阿霉素） 的抑癌效果；而初步机制分析也符合推论，即 高蛋白饮食可使肿瘤中mTORC1通路激活，AKT通路则受到明显抑制，且S6K1的存在是高蛋白饮食抑癌的必要条件 。

进一步分析显示， S6K1能与AKT的PH结构域直接结合，并使AKT的T72位点（threonine 72）发生磷酸化 ；研究者们又构建了两个专门的突变体，分别模拟T72位点非磷酸化与持续磷酸化的状态，二者对AKT激酶活性的影响截然相反，所以也是前者促癌、后者抑癌，且S6K1还会通过磷酸化调控阻断AKT的膜定位（membrane localisation）进程。

但如果以为S6K1只有这些影响，就真的太小看它了，因为研究者们还同时观察到了AKT的二聚化/多聚化增强，而这与AKT更易被降解相关。分析显示， S6K1对T72位点的磷酸化，确实会缩短AKT蛋白的半衰期，意味着AKT降解增强，而介导AKT泛素化降解的主要是E3连接酶TRAF5，其缺失会使癌细胞对高蛋白饮食诱导的抑癌产生抗性。

最后，研究者们回归到人类癌症患者临床数据，证实原发性肝癌患者的AKT表达水平与临床分期呈正相关，而一部分患者身上存在的 AKT 突变体 （包括T72P、T72R与K400R）

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