NSCLC论剑：PD1+VEGF双抗会行吗？

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患者中， ivonescimab 相较帕博利珠单抗带来显著的无进展生存期 （ PFS ） 获益，且无论 PD-L1 表达高低均有效。

作者点评： PFS 数据很好，但是美国 FDA 不会根据 PFS 优势批准 AK112 。

TONACEA

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反方：PD1+VEGF combo多次折戟，双抗短期难以撼动PD1

Greg Kalemkerian 则持谨慎态度，他驳斥正方将双特异性抗体视为 " 全能替代品 " 的观点，认为 双抗短期不会替代PD1，理由如下：

1. 现有证据存疑：多项联合治疗研究 （涉及超 7000 患者） 均未显示生存获益。

2. 失败案例警示：包括 LEAP-007 （PD1和小分子VEGF联合） 以及 ARCTIC （双免联合） 等关键试验均以失败告终 试验均以失败告终。

3. HARMONi-2 的局限性：虽然 ivonescimab 数据积极，但缺乏 OS 数据、随访时间短，且 PD-L1 1-49% 亚组并非当前标准治疗人群。

作者点评： 虽然都是基于临床实践的分析，但是确实提出来一个非常有意思的问题，为何PD1和VEGF联用会失败?

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不同PD1+VEGF双抗的分子设计及作用机制

目前已经浮出水面的PD1/L1-VEGF(A)双抗已经有18 家，算上潜水的应该会超过30家，与当年的PD1开发热潮十分相似。

但与当年PD1的火爆的不同之处在于：很多开发厂家一开始并没有把这个产品当作中心，临床推进速度比较慢。这也使得三生制药这种舍得砸钱的传统药企依靠相对中后期的临床数据赢得了以及普米斯的母公司 bioNtech 超 10 亿美元首付款的重磅BD的机会。

言归正传，我们还是回归到问题的本质，看看这些双抗的分子结构到底是如何构建的呢？基本上两个路线，一个是免疫检查点端基于PD1和PDL1选择，其中选择PD1的较多，主要有康方、三生、礼新等，这三家均已完成 BD 合作，选择 PDL1 的代表性企业是普米斯，也完成了与 bioNtech 的超级 BD 交易，后者更是以111亿美金的价格卖给了BMS。

主流的 PD-(L)1/VEGF(R) 双抗都选择了 2+2 对称结构，相较于非对称结构，对称结构的抗体的生产质量较为可控，但分子量较常规抗体大。 其中 3 款双抗（康方、礼新和普米斯）结构较相似，均以贝伐珠单抗（靶向 VEGF-A ）为骨架而在重链 C 端连接 PD-(L)1 scFv 或 VHH 。 宜明昂科和华海制药的分子结构类似，均在 Fab 段结合了 VEGFR1-D2 和 PDL1 。

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