Nature Cancer丨刘连新团队发现肝癌应激适应性调控新机制

主要观点总结

本文介绍了肝细胞癌（HCC）的治疗现状和挑战，重点阐述了一种名为RIOK1的非典型丝氨酸/苏氨酸激酶在肝癌发展及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药中的作用。中国科学技术大学附属第一医院的研究团队发现了RIOK1相分离通过SGs抑制PTEN蛋白翻译的机制，并提出了一种潜在增敏肝癌TKIs治疗的组合策略。

关键观点总结

关键观点1: 全球肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率

肝细胞癌是全球发病率极高的恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡的第三位。

关键观点2: 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的挑战

虽然TKIs药物如多纳非尼、仑伐替尼等一线治疗药物显著延长了HCC患者的生存期，但原发性或继发性耐药仍是临床面临的挑战。

关键观点3: RIOK1在肝细胞癌中的作用

RIOK1在肝细胞癌组织中高表达，并在应激条件下通过NRF2转录激活。RIOK1相分离可显著促进肝癌的发生发展及TKIs耐药。

关键观点4: RIOK1相分离的机制

RIOK1相分离通过非酶方式抑制IGF2BP1 - Tyr396位点磷酸化，促使RIOK1/IGF2BP1/PTEN mRNA复合物被招募至SGs中，同时抑制PTEN蛋白翻译，进而激活磷酸戊糖途径（PPP）增强细胞保护作用。

关键观点5: 研究的重要性和应用

这项研究揭示了SGs动力学调控介导的代谢重编程在肝癌应激适应中的分子机制，为增敏TKIs疗效提供了潜在手段。同时，研究还发现西达本胺可增敏TKIs的疗效，为肝癌治疗提供了新的策略。

正文

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PTEN mRNA ，抑制 PTEN 蛋白翻译促进肝癌 应激适应性调控的具体机制，同时发现了一种潜在增敏肝癌 TKIs 治疗的组合策略。

研究团队通过筛选发现，非典型丝氨酸 / 苏氨酸激酶 RIOK1 在肝细胞癌 组织 中高表达 ，并且在应激条件下通过 NRF2 转录激活。 RIOK1 相分离可显著促进肝癌的发生发展及 TKIs 耐药。 RIOK1 相分离通过非 酶方式 抑制 IGF2BP1 - Tyr396 位点 磷酸化，促使 RIOK1/IGF2BP1/ PTEN mRNA 复合物被招募至 SGs 中，同时抑制 PTEN 蛋白翻译，进而激活磷酸戊糖途径 （ PPP ） 增强细胞保护作用。 在临床多纳非尼耐药的肝癌患者队列中观察到 RIOK1 聚集体的形成及 PPP 途径的激活。 此外，西达本胺 ( 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 ) 通过下调 RIOK1 表达，可增敏 TKIs 的疗效，提供了一个潜在的肝癌治疗新策略。

此外， Nature Cancer 期刊同期发表了题为：

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