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MET激酶结构域突变可介导NSCLC靶向治疗耐药

肿瘤资讯  · 公众号  · 医学  · 2025-05-22 20:00

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最常见的同时性致癌变异是KRAS突变(41/69,59%),其次是EGFR突变(16/69,23%)、ROS1融合(7/69,10%)、ALK重排(3/69,4%)和BRAF V600E突变(2/69,3%)(图1A)。在KRAS突变的NSCLC中,最常见的突变是KRAS G12C(41%,17/41),其次是KRAS G12A(22%,9/41)等。在EGFR突变的NSCLC中,EGFR突变主要是19号外显子缺失(63%,10/16)和L858R突变(31%,5/16)。在ROS1变异的NSCLC中,CD74::ROS1融合是最常见的变异(71%,5/7),而在ALK变异的NSCLC中,分别检测到1例内部重排、EML4::ALK融合和KLC4::ALK融合。MET TKD突变最常出现在H1094位点(n=27),其次是D1228位点(n=19)、L1195位点(n=7)、M1250位点(n=4)、Y1230位点(n=3)等(图1B)。虽然大多数致癌/可能致癌的MET TKD突变在有或无同时性致癌变异的情况下均可检测到,但F1080位点的突变仅在合并其他致癌变异时被检测到。

重要的是,MET TKD突变的分布因同时存在的致癌变异而异(图1C)。在KRAS和EGFR突变的NSCLC中,MET H1094都是最常发生突变的位点,在KRAS突变的NSCLC中占41%(17/41),在EGFR突变的NSCLC中占56%(9/16);而在ROS1和ALK变异的NSCLC中,D1228是最常发生突变的位点,在ROS1变异的NSCLC中占86%(6/7),在ALK变异的NSCLC中占100%(3/3),相反,这些病例中没有涉及MET H1094的突变。有趣的是,在这些ROS1和ALK驱动的亚组中检测到的所有MET TKD突变,如D1228N/H和Y1230H,都被定义为对克唑替尼耐药的突变,且没有克唑替尼敏感的突变,如H1094Y。

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图1.非小细胞肺癌中伴有同时性致癌变异的 MET TKD突变情况。(A)同时检测到的致癌基因变异发生频率。(B)MET TKD中致癌或可能致癌性的MET TKD突变的棒棒图。(C)致癌或可能致癌性的MET TKD突变与相应的同时发生的致癌性变异的组合情况。


2、致癌基因驱动的NSCLC中获得性MET TKD突变的病例系列

DFCI/MSKCC患者队列提供了临床病理和治疗史注释。从这两个机构确定了8例携带MET TKD突变且伴有同时性致癌变异的NSCLC病例(图2A)。在8例病例中,有7例(88%)在基线时不存在MET TKD突变,而是在疾病进展时获得,且未发现其他耐药机制,这支持了MET TKD突变作为对系统治疗获得性耐药的脱靶机制的作用。在这7例病例中,5例EGFR突变的NSCLC患者在接受EGFR TKI治疗后获得了MET H1094Y(n=3)或D1228N(n=2)突变;2例ROS1融合阳性的NSCLC患者在接受ROS1-TKIs治疗后发生了MET D1228N突变。第8例患者在检测到KLC4::ALK融合的同时检测到MET D1228N突变,但只有治疗后的二代测序(NGS)数据,无法确定MET TKD突变是在基线时就存在还是在治疗后获得的。图2B展示了1例EGFR突变的NSCLC中获得性MET TKD突变的代表性病例(病例4),该患者在接受奥希替尼治疗27个月后出现疾病进展,NGS检测显示存在获得性MET D1228N突变,且无其他耐药机制。







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