正文
最常见的同时性致癌变异是KRAS突变（41/69，59%），其次是EGFR突变（16/69，23%）、ROS1融合（7/69，10%）、ALK重排（3/69，4%）和BRAF V600E突变（2/69，3%）（图1A）。在KRAS突变的NSCLC中，最常见的突变是KRAS G12C（41%，17/41），其次是KRAS G12A（22%，9/41）等。在EGFR突变的NSCLC中，EGFR突变主要是19号外显子缺失（63%，10/16）和L858R突变（31%，5/16）。在ROS1变异的NSCLC中，CD74::ROS1融合是最常见的变异（71%，5/7），而在ALK变异的NSCLC中，分别检测到1例内部重排、EML4::ALK融合和KLC4::ALK融合。MET TKD突变最常出现在H1094位点（n=27），其次是D1228位点（n=19）、L1195位点（n=7）、M1250位点（n=4）、Y1230位点（n=3）等（图1B）。虽然大多数致癌/可能致癌的MET TKD突变在有或无同时性致癌变异的情况下均可检测到，但F1080位点的突变仅在合并其他致癌变异时被检测到。
重要的是，MET TKD突变的分布因同时存在的致癌变异而异（图1C）。在KRAS和EGFR突变的NSCLC中，MET H1094都是最常发生突变的位点，在KRAS突变的NSCLC中占41%（17/41），在EGFR突变的NSCLC中占56%（9/16）；而在ROS1和ALK变异的NSCLC中，D1228是最常发生突变的位点，在ROS1变异的NSCLC中占86%（6/7），在ALK变异的NSCLC中占100%（3/3），相反，这些病例中没有涉及MET H1094的突变。有趣的是，在这些ROS1和ALK驱动的亚组中检测到的所有MET TKD突变，如D1228N/H和Y1230H，都被定义为对克唑替尼耐药的突变，且没有克唑替尼敏感的突变，如H1094Y。
图1.非小细胞肺癌中伴有同时性致癌变异的 MET TKD突变情况。（A）同时检测到的致癌基因变异发生频率。（B）MET TKD中致癌或可能致癌性的MET TKD突变的棒棒图。（C）致癌或可能致癌性的MET TKD突变与相应的同时发生的致癌性变异的组合情况。
2、致癌基因驱动的NSCLC中获得性MET TKD突变的病例系列
DFCI/MSKCC患者队列提供了临床病理和治疗史注释。从这两个机构确定了8例携带MET TKD突变且伴有同时性致癌变异的NSCLC病例（图2A）。在8例病例中，有7例（88%）在基线时不存在MET TKD突变，而是在疾病进展时获得，且未发现其他耐药机制，这支持了MET TKD突变作为对系统治疗获得性耐药的脱靶机制的作用。在这7例病例中，5例EGFR突变的NSCLC患者在接受EGFR TKI治疗后获得了MET H1094Y（n=3）或D1228N（n=2）突变；2例ROS1融合阳性的NSCLC患者在接受ROS1-TKIs治疗后发生了MET D1228N突变。第8例患者在检测到KLC4::ALK融合的同时检测到MET D1228N突变，但只有治疗后的二代测序（NGS）数据，无法确定MET TKD突变是在基线时就存在还是在治疗后获得的。图2B展示了1例EGFR突变的NSCLC中获得性MET TKD突变的代表性病例（病例4），该患者在接受奥希替尼治疗27个月后出现疾病进展，NGS检测显示存在获得性MET D1228N突变，且无其他耐药机制。
