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谈I/O临床，一定避开不了百时美施贵宝（BMS）、默沙东（美国默克，Merck，二战时美国把德国默克在美的财产没收后得来的）和罗氏/基因泰克。罗氏是肿瘤界当仁不让的肿瘤药老大， 去年25 billion的franchise, 远高于BMS的6.8 billion及默沙东的1.7 billion。但就I/O领域而言，罗氏只能远远地屈居老三。BMS当老大也有不少时间了，可默沙东紧追不舍，很有得陇望蜀的心态。过去的一年里施贵宝的Opdivo被默沙东的Keytruda死缠烂打又紧追不舍，在NSCLC一线三期试验一个闪失股市价值就丢了200亿美元。慧眼识珠赢得Medarex大小乔-MDX-1106 （Opdivo）和MDX-010 （Ipilimumab）的舵主Elliott Sigal因买Inhibitex的HCV新药失误而被迫在2013年卸甲，昙花一现的Francis Cuss因Opdivo在非小细胞肺癌一线天王山之役落败而黯然谢幕，Opdivo的历史上迎来了它的第三个CSO：麻州肺癌大仙-Thomas Lynch。据说Lynch是个非常顾家的人，他的爱好之一就是每周陪太太到Whole Foods （全食）买菜。突然有一天他对太太说：“亲爱的我以后不能陪你逛超市买菜了......我要当百时美的CSO啦......''。Lynch应是个特讲究风水的人，他可能梦游三星堆博物馆看到了青铜神树的通灵之处，于是在ASCO会场上开始施法。在Hall A里，是各路豪杰纷纷摆摊斗法及展示poster的地方，人流量巨大。走进那展厅正中，一眼就望到施贵宝立起根擎天巨柱，昭示是“I”；柱子上套了个飞碟模样的东西，估计便是“O”了。感情这I/O宇宙的中心全被施贵宝给占了，基因泰克和默沙东没挤赢只好一前一后布阵。这摊位的风水没得挑。我赶紧象朝圣般围着它转了3圈，图个吉利。Lynch一上台，首先在Fortune上总结BMS虽在NSCLC一线三期试验上玩儿砸了，但凭借雄厚的I/O pipeline和ORR天下无敌的Opdivo/Yervoy组合（当然O/Y组合毒性也无敌啦），上台就有底气滴说这个世界谁怕谁啊？除了ASCO上大摆通天风水阵外，BMS也静悄悄的在临床上迈大步，已把Opdivo的肝细胞癌（HCC）二线、结肠癌dMMR/MSI-h二线还有胃癌三线都报BLA了；而且HCC一线data（包括中国）也会在7月成熟。这确实是I/O之鹿死谁手已有所知。在ASCO上BMS又祭出Nivo/GITR agonist抗体，Nivo/anti-Lag-3抗体数据的teaser，显示自己pipeline好、招数多。针对折戟肺癌一线，Lynch也表示BMS从今以后要痛改前非，好好研究translational medicine（转化医学），再也不想因企图winner takes all的享福而重蹈覆辙。的确，在GITR及Lag-3抗体的试验中， 早期的biomarker研究已被纳入临床开发计划。
默沙东这几年的临床项目，三个字概括：太顺了！默沙东本来不是一家有肿瘤产品的公司。在2009年买了先灵葆雅后有了治疗glioblastoma的temodar，才稍微有了点像样的肿瘤项目。靠着先灵葆雅角落里不起眼的Schxxxxxx，完成了华丽的肿瘤power house的蜕变。默沙东的临床战略简直就是短道速滑里的“弯道超速”的翻版。Keytruda的第一个适应症， 也是FDA批的第一个PD-1抗体，是Yervoy治疗后进展的转移性黑素瘤；Keytruda的第二个适应症，是NSCLC二线的高PD-L1表达的病人。虽然BMS很快在非小细胞肺癌二线拿到了基本通吃的二线label，但这也让BMS过分轻敌，助长了其“通吃”的毛病/优点。在Keytruda/化疗拿到非小细胞肺癌一线广谱label后，默沙东在US肺癌治疗领域牢牢地建立了江湖老大的地位。五月，它的又一精确医学的策略摘到了果子，拿下了世界上第一个不分肿瘤组织学类型的分子机理适应症：deficiency in mismatch repair/microsatellite instability。默沙东没有其它late stage的I/O molecule, 但它把Keytruda这独门武器练得是尽善尽美。至于其combination strategy， 主要都押宝在跟Incyte 合作上的IDO inhibitor （IDOi）上了。
