Nat Cancer | 基于WES的ctDNA分析可提高结肠癌MRD检测灵敏度并揭示新的复发机制

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治疗。对基线和研究队列进行的配对血浆和肿瘤组织样本 WES ，重点分析了单核苷酸变异（ SNV ）、小片段插入和缺失（ Indel ）和拷贝数变异（ CNV ）。

图 1. 研究设计。

分子图谱显示， 两个独立队列的所有患者在基线和复发期间均表现出至少一种通过血浆样本检测到的体细胞突变 （图 2a ）。通过比较同一时间点的组织和血浆样本的体细胞点突变和 CNV ，发现队列基线血浆中检测到的所有体细胞突变与基线组织样本的一致性为 26.6% ； 当比较在复发期间收集的血浆和组织样本时，一致性降至 18.1% （图 2b ）。

在发现队列中， 33.9% 的体细胞突变仅出现在基线血浆样本中 （验证队列为 49% ）， 这种突变模式在复发时持续存在，其中 22.3% 专属于 ctDNA。 一致性突变的变异等位基因频率明显高于血浆特异性突变。 CNV 分析显示，基线时肿瘤与血浆的一致性为 95.3% ，复发时为 90% （图 2c ）， 血浆拷贝数缺失在免疫信号通路中富集，而增加与增殖通路相关 （图 2d ）。

图 2. 配对血浆和组织样本中分子图谱分析。

以上结果表明，血浆样本在分析肿瘤内异质性方面优于组织样本，强调了在疾病过程中血浆监测的重要性，可揭示独特的遗传特征，用于指导 MRD 的靶向治疗干预。

目前，采用 ctDNA 检测 MRD 主要分为两大技术路线， Tumor-informed assays （基于肿瘤组织测序的 ctDNA 个性化定制方案）、 Tumor-agnostic assays （基于血浆检测的固定 panel ）。为评估基于血浆 cfDNA 的 WES 能否增强 MRD 敏感性检测，研究团队对结肠癌患者术后立即收集的血浆样本进行了 Tumor-agnostic WES 。数据显示， 在 86.7% （ 13/15 ）和 100% （

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