【文献学习】ICH M7 Option 3&4: 基毒杂质清除案例讨论

蒲公英Ouryao · 公众号 · 医学 · 2025-05-18 17:42

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（表1 ）。在进一步评估预测因素后，根据pKa和水相pH值的原理，由于有机溶解度差，没有考虑有机溶剂中4的洗涤。由于没有可用的溶解度数据，通过使用HPLC测定的含量数据作为单元操作中4的清除系数（表2 ），在不到1天内收集了支持数据。

事实证明，水相中5种有机洗溶剂中的每一种都是工艺前期步骤过程中杂质4的重要控制点。如果该工艺被选为最终的商业制造工艺，那么这5次洗涤可以构成4次设计质量（QbD）控制策略的一部分，需要进行风险评估，以确定与每次洗涤量工艺参数的潜在可变性相关的关键性。

通过测量实验清除系数，该值被纳入清除计算中，取代了以前在提取单元步骤中清除的保守值1，从而改变了最终预测的清除系数（表3 ）。值得注意的是，获得的测量值明显高于仅通过专家评估应用高溶解度清除系数时建议的最大预测清除系数；因此，收集此溶解度数据在增强预测的清除系数方面非常有价值。

结合测量的清除量，对所需和预测的清除系数的比较表明，如表3 所述，联合预测清除量明显大于所需清除量。根据综合清除系数，如果4在反应结束时以高达10%的最大势水平存在，则预测杂质水平不会大于0.63 ppm，这是基于TTC的250 ppm可接受限值的0.25%。根据包含测量的清除系数的清除计算，4的水平不会超过相关的TTC，并且不需要将PMI 4的测试包含在与ICH M7选项4控制策略一致的药物物质规范中。

使用高效液相色谱法进行几个小时的实验调查，通过使用上述案例研究的实验数据来增强清除计算，该方法已被证明具有适当的灵敏度，可以在低于0.2毫克/毫升的水平下检测4。相比之下，开发和验证一种在API 3中检测4到250ppm的跟踪方法的需要的方法灵敏度要高得多，在测试开发和进行之前，该测试并不能保证4已被控制到接受水平。选择用简单的实验数据来增强清除计算，产生了对API中4级的强大理解，并导致了一种强大的控制策略的开发，该策略不需要使用高灵敏度分析方法进行持续的最终产品测试。这个例子描述了数据的收集，以证明在合成后期的显著清除，否则预测的步骤不会造成清除，但以下示例涉及过程中具有多种清除途径的杂质。

2.2使用添加-清除进行过程控制

杂質B是一种ICH M7 2类（Ames阳性）化合物，在合成过程的最后一个化学键形成步骤中形成。在反应过程中形成后，杂质B在水处理过程中转化为API（图2）。

为了确定适当的控制策略，使用Teasdale框架将预测的清除系数计算为900（详情见表4 ）。在整个设计空间中，反应过程中形成的杂质B最高水平为2%。考虑到这种杂质的可接受限值为170 ppm[根据B的既定每日允许暴露（PDE）和产品的每日剂量计算]，所需的清除系数为118，相当于8的适度清除率，不足以证明ICH M7选项4控制策略是合理的，没有任何进一步的支持数据。

为了证实预测，进行了两项添加-清除研究（表5 ）。首先，最高水平的杂质B在整个设计空间中，反应期间观察到的（2%）被带入研究，在分离的API盐中测量的杂质B水平小于40ppm[分析方法的定量极限（LOQ）]，代表测量的清除系数至少为500。其次，杂质B以0.5%的水平被添加到API盐中，并测量了每个DoE实验的清除系数。在整个设计空间中，测量的清除系数始终为1.5。

因此，综合测量的清除系数被确定为至少500×1.5=750，这导致API中最坏情况的预测水平为27ppm。应该注意的是，测试到的清除系数可能更高，因为清除实验结果被测量为分析方法的LOQ，这意味着样品中实际存在的值小于此值。如果使用更敏感的分析方法，就会建立更大的清除系数。

主要的清除研究是在水处理期间，更详细地调查了杂质B到API的命运，并确定在整个设计空间最慢的条件下将杂质B转换为API所需的最短时间为3小时。水处理的最小时间被作为工艺参数包含在生产工艺描述中，这确保了通过反应性进行充分的清除。

为了确何杂质B存在的低水平一致性，对14批API盐的杂质B进行了测试，没有检测到杂质B高于40ppm分析方法的LOQ，低于杂质B极限的30%。考虑到最终盐期间对杂质B的测量清除，API中的杂质B水平预计将始终低于27ppm。

尽管杂质B是在生产过程的最后一个化学键形成步骤中引入的，并且预测的清除高于可接受极限的1%，但总体数据包括预测的清除计算、测量的清除因子通过添加实验，在生产过程描述中以水处理的最小时间形式包含工艺设计属性，以及支持ICH M7选项4控制策略的API盐的批处理数据。拟定的控制策略已在全球范围内获得批准。

以下案例研究侧重于了解MI在存储条件下的反应性，导致其转化为非诱变副产品，并适当的过程控制，以允许将其作为其控制策略的一部分。

2.3 利用半衰期来进行控制

在生产最后阶段格里纳德反应的API（图3）过程中，用于起始物料Grignard 6合成的原料苯基氯化物5 被确定为2类（Ames阳性）化合物。氯化苄基5被转化为原料药，但起始原料6中存在的未反应5预计不会在最后一步发生反应。在生产起始物料6阶段，通过反应完成过程检查（IPC）将5的存在限制在NMT 1%。

为了确定适当的控制策略，使用Teasdale框架将预测的清除系数计算为10，包括API的固体分离系数为10，占分离溶剂混合物中已知高溶解度为5。因此，原料药预测水平为1000ppm（1%/10）。这种杂质的ICH M7可接受限值为15ppm，预测的清除显然不足以仅根据预测值建立选项4控制策略。

然而，研究表明，5在6存在的情况下迅速进行氧化耦合，形成乙醚加合物7。鉴于起始物料Grignard溶液6在注册过程中使用前被储存了数周，这为在储存过程中清除5提供了巨大的潜力。没有开发一种对原料药中5进行分析复杂的灵敏度分析方法，而是通过1H NMR测量Grignard溶液中5的初始半衰期，并确定为7.7分钟（即在7.7分钟内将Grignard 6新鲜制备的样品中存在的5的50%转换为7）。

假设最坏情况的起始水平为10%（反应完成IPC允许的水平的10倍），以及5到7的恒定反应速率，只需4小时即可达到15ppm的可接受极限。实际上，随着5浓度的降低，5和6的反应速度预计将减慢，但即使反应时间增加10倍也只等同于不到2天，这明显比几周的实际储存时间短。在这种情况下，并考虑到最坏情况假设的数量，6的存储解决方案中5的高反应性证明了ICH M7选项4控制策略是合理的，在整体控制策略中没有进一步的数据或承诺。当该计划终止时，这个例子没有提交给当局，但它提供了关于如何证明ICH M7选项4控制策略合理性的有用替代想法。

3. 在早期合成阶段引入的潜在突变杂质

以下案例研究与合成制造过程中早期存在的诱变性或潜在诱变性杂质有关，但在没有额外数据的情况下，预测的清除不足无法证明ICH M7选项4清除理由是合理的。

3.1 在API中对MI进行跟踪测试，以确认满足所需的清除要求

Camicinal，或GSK962040B，一种具有胃运动活性的motilin（GPR38）受体激动剂，正在开发中，用于治疗降低胃蠕动的疾病，即帕金森病、重症监护室肠内营养和糖尿病。该产品旨在帮助肠道喂养和胃麻痹，以口服胶囊或片剂的形式服用，剂量预测为50至125毫克，剂量不到一年。这导致ICH M7剂量对齐的毒理学关注阈值（TTC）被设置为0.016%或160 ppm。