主要观点总结
本文介绍了发表在JACS上的一篇关于靶向蛋白降解的文章，文章通过介绍靶向蛋白降解的优势和当前面临的挑战，引出了本文的研究目的和内容。文章详细阐述了作者如何通过理性设计小分子降解剂，突破现有技术的限制，解决EGFR C797S突变耐药的问题。通过化学蛋白质组学和分子生物学手段，作者解析了降解剂ZSH-2117通过共价修饰NEDD4 E3连接酶诱导EGFR突变体降解的分子机制，并验证了其降解效能和安全性。总的来说，本文为靶向蛋白降解领域提供了兼具广谱性和高效性的工具化合物库。
关键观点总结
关键观点1: 靶向蛋白降解是一种利用细胞内天然泛素-蛋白酶体系统选择性降解目标蛋白的策略，具有药效持久、可靶向“不可成药”蛋白、减少脱靶效应等优势。
当前靶向蛋白降解面临的关键瓶颈包括E3连接酶选择有限、PROTACs分子量大和小分子胶水降解剂发现困难等。
关键观点2: 作者通过系统性设计及实验研究，开发了一种新型靶向蛋白降解剂，突破了现有技术的限制。
该研究旨在拓展可用的E3连接酶库，开发高效共价降解剂，解决现有TPD技术的局限性。
关键观点3: 作者发现2H-azirine弹头是首个被证实可诱导EGFR三突变体降解的共价化学手柄，为克服C797S耐药提供了全新降解剂设计范式。
作者通过化学蛋白质组学和分子生物学手段，解析了小分子降解剂ZSH-2117通过共价修饰NEDD4 E3连接酶诱导EGFR突变体降解的分子机制。
关键观点4: 在Ba/F3-EGFR三突变体移植瘤模型中，低剂量的ZSH-2117降解剂即可实现高效的肿瘤抑制，显著降低肿瘤组织EGFR突变体蛋白水平，显示良好的安全性。
作者评估了不同E3连接酶招募策略的小分子降解剂的降解效能和抗肿瘤效果，其中NEDD4招募剂ZSH-2117展现最强降解活性。
关键观点5: 作者通过理性设计2H-azirine共价弹头，实现了“一个弹头，多靶点降解”的创新策略，为靶向蛋白降解领域提供了兼具广谱性和高效性的工具化合物库。
该策略为开发新型靶向蛋白降解剂提供了新的思路和方法。
正文
通过在小分子抑制剂中引入共价弹头（
warhead
），可能同时实现靶向结合
EGFR
突变
体、
募集
E3
连接酶诱导
降解和
克服
C797S
介导的
耐药性。作者
以可逆性
EGFR
抑制剂
LS-106
（
brigatinib
衍生物）为基础结构，保留其对
EGFR
三突变体（
L858R/T790M/C797S
）的高亲和力
，在
溶剂暴露的哌嗪环上引入
9
种亲电弹头
，
包括
2H-
氮丙啶（
2H-azirine
）
、
氮丙啶（
aziridine
）、环氧乙烷（
oxirane
）和
重氮化合物（
diazo
）、氰胺（
cyanamide
）
等。作者发现
2H-azirine
弹头是首个被证实可诱导
EGFR
三突变体降解的共价化学
手柄，这为
克服
C797S
耐药提供了全新降解剂设计范式
。
为明确降解剂
ZSH-2117
介导
EGFR
突变体（
L858R/T790M/C797S
）降解的机制，作者验证了
E3
连接酶的依赖性和共价弹头的必要性
。
蛋白酶体抑制剂（
MG132/bortezomib
）阻断降解，而溶酶体抑制剂（
bafilomycin A1
）无效，证实降解依赖蛋白酶体
途径。
非共价类似物
S20
（竞争性抑制剂）可阻断
