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Lancet Oncology丨CRISPR基因编辑TIL疗法用于耐药肠癌患者,实现完全缓解超21个...

肿瘤资讯  · 公众号  · 医学  · 2025-05-20 20:00

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这项首次人体、单中心、I期临床试验筛选并入组了符合以下条件的患者:年龄18~70岁,经过至少一线标准治疗后出现疾病进展的转移性消化道上皮癌诊断,至少有一个可切除病灶用于TIL制备,同时至少有另一个符合RECIST标准的可测量病灶用于评估疾病反应,ECOG体能状态为0或1。从肿瘤活检获取的TILs基于新抗原反应性进行扩增,经CRISPR-Cas9介导的CISH基因敲除后,静脉输注给12例患者。在输注前进行非清髓性淋巴细胞清除化疗(环磷酰胺+氟达拉滨),随后给予高剂量IL-2(阿地白介素)。主要终点是评估具有CISH基因敲除的新抗原反应性TILs给药的安全性,关键次要终点是评估客观影像学缓解、无进展生存(PFS)和总生存(OS)等抗肿瘤活性。

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图1 试验过程

表1 患者基线特征

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研究结果

在2020年5月12日至2022年9月16日期间,共有22例参与者入组试验(其中1例患者因首次TIL培养失败而重新入组);10例女性,11例男性。1名亚裔,其余为白种人。研究者成功为19例(86%)患者制备了CISH敲除TIL产品,其中12例(63%)接受了自体CISH敲除TIL输注。研究的中位随访时间为129天(IQR 15~283天)。所有12例(100%)患者均出现了治疗相关的严重不良事件。最常见的3~4级不良事件包括血液学事件[12例患者(100%),归因于预处理淋巴细胞清除化疗方案或IL-2的预期效应]、疲劳[4例患者(33%)]和厌食[3例患者(25%)]。研究期间的任何原因死亡归因于研究中的潜在疾病(转移性消化道肿瘤)及相关并发症(10例患者)或感染(1例患者出现5级败血症)。没有患者出现严重(≥3级)的细胞因子释放或神经毒性事件。12例患者中有6例(50%)在第28天时达到疾病稳定,4例(33%)在56天时持续保持疾病稳定。1例对抗PD-1/CTLA-4治疗耐药的微卫星高度不稳定(MSI-H)结直肠癌年轻成年患者获得了完全缓解(CR)且持续缓解(>21个月)。







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