正文
这项首次人体、单中心、I期临床试验筛选并入组了符合以下条件的患者：年龄18~70岁，经过至少一线标准治疗后出现疾病进展的转移性消化道上皮癌诊断，至少有一个可切除病灶用于TIL制备，同时至少有另一个符合RECIST标准的可测量病灶用于评估疾病反应，ECOG体能状态为0或1。从肿瘤活检获取的TILs基于新抗原反应性进行扩增，经CRISPR-Cas9介导的CISH基因敲除后，静脉输注给12例患者。在输注前进行非清髓性淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），随后给予高剂量IL-2（阿地白介素）。主要终点是评估具有CISH基因敲除的新抗原反应性TILs给药的安全性，关键次要终点是评估客观影像学缓解、无进展生存（PFS）和总生存（OS）等抗肿瘤活性。
表1 患者基线特征
在2020年5月12日至2022年9月16日期间，共有22例参与者入组试验（其中1例患者因首次TIL培养失败而重新入组）；10例女性，11例男性。1名亚裔，其余为白种人。研究者成功为19例（86%）患者制备了CISH敲除TIL产品，其中12例（63%）接受了自体CISH敲除TIL输注。研究的中位随访时间为129天（IQR 15~283天）。所有12例（100%）患者均出现了治疗相关的严重不良事件。最常见的3~4级不良事件包括血液学事件[12例患者（100%），归因于预处理淋巴细胞清除化疗方案或IL-2的预期效应]、疲劳[4例患者（33%）]和厌食[3例患者（25%）]。研究期间的任何原因死亡归因于研究中的潜在疾病（转移性消化道肿瘤）及相关并发症（10例患者）或感染（1例患者出现5级败血症）。没有患者出现严重（≥3级）的细胞因子释放或神经毒性事件。12例患者中有6例（50%）在第28天时达到疾病稳定，4例（33%）在56天时持续保持疾病稳定。1例对抗PD-1/CTLA-4治疗耐药的微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌年轻成年患者获得了完全缓解（CR）且持续缓解（＞21个月）。
