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星形胶质细胞是包括大脑在内的中枢神经系统中,占比最高的胶质细胞了,但此前它还很少在有关GBM的研究中被涉及,和它联系在一起的更多还是各种神经退行性疾病,有点“房间里的大象”的感觉了,但谜团总不能一直放着不管。
哈佛团队首先对比分析了GBM组织和正常脑组织内的星形胶质细胞分布,发现GBM内不仅有更多的星形胶质细胞,且它们同时存在TRAIL和多种促凋亡信号的高表达,空间定位上则大多位于肿瘤边缘部位。
胶质细胞有促凋亡功能不奇怪,毕竟它们也会参与免疫应答,但和TRAIL高表达同步出现就糟了,因为既往研究已经表明,
TRAIL可与死亡受体4/5(DR4/5)发生相互作用来诱导T细胞凋亡
,哈佛团队也在自身免疫性脑炎和多发性硬化疾病模型中发现过相同现象[2];在本次分析的人和小鼠GBM肿瘤组织中,
表达凋亡标志物cleaved caspase-3的T细胞也更靠近TRAIL
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星形胶质细胞
,说明星形胶质细胞真犯下了同室操戈的大错。
而敲除星形胶质细胞内的TRAIL编码基因(
Tnfsf10
)后,GBM的肿瘤免疫微环境也发生了立竿见影的改变,包括T细胞凋亡减少、肿瘤抗原特异性
CD8
+
T细胞比例上升和功能状态改善、关键代谢通路(如糖酵解)激活等,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和树突状细胞(DCs)也有一些T细胞依赖性的正向改变。
接下来的共培养实验则显示,使TRAIL