长沙血脂论坛2017｜赵水平：曲折的历程，美好的礼物——众里说“他”

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2017-07-04 20:11

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1956年，Folkers和Wright在酵母提取物中分离出胆固醇合成中间产物“甲羟戊酸”。1959年，Rudney实验室和Lynen实验室研究者发现，羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMA-CoA reductase）在体内胆固醇生成过程中发挥着重要作用。1964年，Konrad Bloch因系统阐明胆固醇生物合成途径（图1）荣获诺贝尔生理／医学奖。1974年，Joseph Goldstein和Michael Brown阐明LDL受体及其对胆固醇和脂蛋白代谢的调控作用，并因此于1985年获诺贝尔生理／医学奖。这些发现为他汀类药物的研发铺平了道路。

图1. 胆固醇生物合成途径图

首个他汀类药物美伐他汀：降脂希望与毒性疑云

20世纪70年代，日本科学家Akira Endo专注研究真菌代谢产物对胆固醇合成的抑制作用，开展了6000余次实验，终于在1976年首次报告从桔青霉菌（Penicillium Citrinum）提取液中获得可以与HMG-CoA还原酶特异性结合的Compactin，命名为mevastatin（美伐他汀）。1978年Endo等首次将Compactin用于治疗高胆固醇血症患者（50～150 mg/d），结果发现，11例患者的血清胆固醇水平在4～8周后平均降低27％。在家族性高胆固醇血症患者中开展的第2项临床研究显示，Compactin可使总胆固醇水平从390 mg/dl降至303 mg/dl。

然而，1980年动物实验显示Compactin长期大剂量用药可能导致淋巴瘤，且不良反应较多，因此Sankyo终止了所有Compactin的相关临床研究, 降胆固醇刚刚取得的一点曙光从此蒙上阴霾。后续分析认为，这可能与 Sankyo采用大剂量Compactin（200 mg/d）开展慢性毒性实验有关，其动物实验所用剂量可能是临床用量的200多倍。